阿来替尼Alectinib

　品牌名：Alecnib

　　通用名：Alectinib/阿来替尼/艾乐替尼

　　制药商：Everest Pharma/孟加拉珠峰制药公司

　　规格：150mg-56胶囊/盒

 

　　适应症：非小细胞肺癌

　　指示通过FDA批准的测试检测到的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）每天口服2次(每日总剂量1200 mg)，每次600 mg(4粒150 mg胶囊) ，每日两次直至疾病进展或不可接受的毒性。

　　剂型：150mg胶囊

　　剂量调整

　　剂量减少计划

　　起始剂量：600mg 每次，一天两次

　　首次剂量减少：450毫克 每次，一天两次

　　第二剂量减少：300毫克 每次，一天两次

　　如果患者不能耐受300 mg  每次，则停止使用

　　肾毒性

　　3级：暂时停止直至血清肌酐恢复至≤1.5xULN，然后以减少的剂量恢复

　　4年级：永久停止

　　肝毒性

　　ALT或AST升高> 5x ULN，总胆红素（TB）≤2xULN：暂时停用至恢复至基线或≤3倍ULN，然后以减量剂量恢复

　　ALT或AST升高> 3x ULN，结肠升高> 2x ULN，无胆汁淤积或溶血：永久停药

　　TB升高> 3x ULN：暂时停止直至恢复到基线或≤1.5xULN，然后以减少的剂量恢复

　　间质性肺病（ILD）/肺炎

　　任何与治疗相关的ILD /肺炎等级：永久停药

　　心动过缓

　　症状性心动过缓

　　保留直至恢复无症状性心动过缓或心率≥60次/分

　　如果确定并停止供应伴随药物，或者调整其剂量，则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm时恢复以前剂量的alectinib

　　如果没有确定供应的伴随药物，或者如果不停止或剂量改变供应的伴随药物，恢复无症状心动过缓或心率≥60bpm时，以减少的剂量恢复alectinib

　　危及生命的心动过缓或紧急干预表明

　　如果没有确定供应的伴随药物，则永久停药

　　如果确定并停止供应伴随药物，或者调整其剂量，则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm时以减少的剂量恢复alectinib，并根据临床指示进行频繁监测

　　如果再次发生，将永久停止

　　CPK升高

　　CPK> 5x ULN：暂时停止直至恢复至基线或≤2.5xULN，然后以相同剂量恢复

　　CPK> 10x ULN或第二次出现> 5x ULN：暂时停止直至恢复至基线或≤2.5xULN，然后以减少的剂量恢复

　　肾功能不全

　　轻度至中度：无需调整剂量

　　严重（CrCl <30 mL / min）或ESRD：未研究

　　肝功能损害

　　轻度（TB≤ULN和AST> ULN或TB> 1-1.5x ULN和任何AST）：无需调整剂量

　　中度至重度：未研究

　　注意事项

　　在治疗前应对患者进行测试并呈现ALK阳性肿瘤

　　不利影响

　　> 10％（所有等级）

　　贫血（56％）

　　AST增加（51％）

　　碱性磷酸酶增加（47％）

　　增加CPK（43％）

　　疲劳（26-41％）

　　高胆红素血症（39％）

　　高血糖（36％）

　　ALT增加（34％）

　　便秘（34％）

　　低钙血症（32％）

　　水肿（22-30％）

　　低钾血症（29％）

　　肌痛（23-29％）

　　肌酐增加（28％）

　　淋巴细胞减少症（22％）

　　低磷血症（21％）

　　低钠血症（20％）

　　咳嗽（19％）

　　皮疹（15-18％）

　　恶心（14-18％）

　　头痛（17％）

　　腹泻（12-16％）

　　呼吸困难（16％）

　　背痛（12％）

　　呕吐（7-12％）

　　心动过缓（11％）

　　体重增加（11％）

　　1-10％（所有等级）

　　视力障碍（10％）

　　1-10％（3年级或4年级）

　　ALT增加（4.8％）

　　增加CPK（4.6％）

　　淋巴细胞减少（4.6％）

　　视力障碍（4.6％）

　　低钾血症（4％）

　　肾功能损害（3.9％）

　　呼吸困难（3.6％）

　　AST增加（3.6％）

　　Dysgeusia（3.3％）

　　低磷血症（2.8％）

　　高胆红素血症（2.4％）

　　高血糖（2％）

　　低钠血症（2％）

　　贫血（2％）

　　疲劳（1.2％）

　　肌痛（1.2％）

　　腹泻（1.2％）

　　碱性磷酸酶增加（1.2％）

　　<1％（3年级或4年级）

　　水肿（0.7-0.8％）

　　头痛（0.8％）

　　皮疹（0.4-0.7％）

　　Dysgeusia（0.7％）

　　恶心（0.7％）

　　呕吐（0.4％）

　　重量增加（0.4％）

　　低钙血症（0.4％）

　　注意事项

　　据报道肝酶升高; 监测肝功能检查，包括ALT，AST和总胆红素，在治疗的前2个月内进行q2周，然后在治疗期间定期进行，对发生转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的检测（参见剂量调整）

　　报告间质性肺病（ILD）和肺炎; 及时调查任何出现呼吸道症状恶化（如呼吸困难，咳嗽，发烧）的患者，并立即停止对诊断为ILD /肺炎的患者进行治疗（见剂量调整）

　　症状性心动过缓可能发生; 定期监测心率和血压（见剂量调整）

　　严重的肌痛和CPK升高报道; 建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或虚弱; 评估治疗第一个月的CPK水平q2周，并在报告症状的患者中进行临床指示（参见剂量调整）

　　根据动物研究的结果及其作用机制，alectinib给孕妇服用会导致胎儿受伤（见怀孕）

　　发生肾功能损害; ≥3级肾功能损害的发生率为1.7％，其中0.5％为致命事件（见剂量调整）

　　怀孕

　　根据动物研究及其作用机制，给孕妇服用会导致胎儿伤害没有关于怀孕期间人类使用的数据

　　动物数据

　　在器官发生期间通过口服管饲给予怀孕大鼠和兔子导致胚胎 – 胎儿毒性和母体毒性剂量的流产，暴露大约是用600mg BID用alectinib治疗的人的2.7倍。

　　避孕

　　女性：在治疗期间和最终剂量后1周使用有效的避孕措施

　　男性：在治疗期间和最终剂量后3个月使用有效的避孕措施

　　哺乳期

　　如果分布在人类母乳中则不明，由于来自alectinib的母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间和最终剂量后1周内不要母乳喂养。

　　怀孕类别

　　答：一般可以接受。孕妇的对照研究显示没有胎儿风险的证据。

　　B：可以接受。动物研究显示没有风险，但没有人类研究或动物研究显示出轻微的风险和人类研究，并且没有风险。

　　C：如果收益大于风险，请谨慎使用。动物研究显示风险和人体研究不可用，或动物和人类研究都没有。

　　D：当没有更安全的药物时，用于生命危险的紧急情况。人类胎儿风险的积极证据。

　　X：不要在怀孕期间使用。涉及的风险超过了潜在的好处。存在更安全的替代品。

　　NA：没有相关信息。

　　行动机制

　　酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK和RET。在非临床研究中，alectinib抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的活化，并降低了携带ALK融合，扩增或激活突变的多个细胞系中的肿瘤细胞活力。alectinib的主要活性代谢物M4显示出相似的体外效力和活性。Alectinib和M4在ALK酶的多种突变形式中表现出体外和体内活性，包括在克唑替尼上进展的患者的NSCLC肿瘤中发现的一些突变。

　　吸收

　　绝对生物利用度：37％（含食物）

　　等离子体峰值时间：4小时（含食物）

　　稳态峰值血浆浓度：665 ng / mL; 246 ng / mL（M4）

　　AUC：7430 ng·h / mL; 2810 ng·h / mL（M4）

　　稳态达到：7天

　　分配

　　蛋白质结合（母体药物和M4代谢物）：> 99％

　　Vd：4016升; 10,093升（M4）

　　代谢

　　Alectinib被CYP3A4代谢为其主要活性代谢物M4

　　随后M4被CYP3A4代谢

　　M4是P-gp的底物

　　消除

　　半衰期：33小时; 31小时（M4）

　　清除率：81.9升/小时; 217升/小时（M4）

　　排泄

　　粪便：84％; 6％（M4）

　　尿液：<0.5％

　　服用管理

　　和食物同服，口服整个胶囊，不要打开或溶解胶囊内容物。

　　如果剂量错过或呕吐，请在预定时间服用下一剂（不要服用额外剂量）

　　存储

　　不要储存在30°C（86°F）以上

　　存放在容器中，以防止光线和湿气

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