土耳其尼达尼布Nintedanib/100mg原研OFEV Yumusak kapsul

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尼达尼布OFEV️ 【剂型及规格】软胶囊，100mg；150mg 【适应症】用于治疗特发性肺纤维化尼达尼布）是勃林格殷格翰公司开发的一种口服三联血管激酶抑制剂，2014年10月经FDA批准 OFEV️ (尼达尼布) 用于治疗特发性肺纤维化 (IPF)，成为首个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 。尼达尼布（Nintedanib）针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布（Nintedanib）能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。特发性肺纤维化是一种病因不明，以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最为常见的特发性间质性肺炎。目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治疗方法。该在全球范围的患病率达到14-43例/每100000人。据此估算我国现有的特发性肺纤维化患者在60万人左右。 2014年6月EMA宣布尼达尼布（Nintedanib）治疗特发性肺纤维化（IPF）的上市许可申请获得确认、并被EMA纳入加速审批名单。9月欧盟宣布尼达尼布（Nintedanib）联合多西他赛在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的支持性意见。公司目前还在针对尼达尼布（Nintedanib）作为癌症治疗选择开展临床研发工作，包括非小细胞肺癌，卵巢癌、结直肠癌和肝细胞肝癌。

尼达尼布剂型：胶囊 100毫克、150毫克

适应症：特发性肺纤维化

口服 1天2次 150毫克/12小时，饭前服用

服药管理

带上食物

吞下整个液体胶囊；不要咀嚼或压碎（苦味）; 破碎对药代动力学的影响尚不清楚

如果错过剂量，则应在下一个预定时间服用下一剂;

建议患者不要弥补错过的剂量不超过300毫克/天

剂量调整

腹泻，恶心和/或呕吐

如果出现水合或止泻/止吐药物，症状持续，暂时中断治疗
如果不能以全剂量恢复，则将剂量减少至100mg 剂量，随后可将其增加至全剂量
如果患者不能耐受100 mg 剂量，则停止使用

肝酶升高

AST / ALT> 3至<5x ULN，无严重肝损害迹象：中断治疗或降至100 mg 剂量; 一旦LFT恢复正常，可以重新引入100mg 剂量;，随后可以增加至150mg 剂量;
AST / ALT> 5x ULN或> 3x ULN，伴有严重肝损伤的体征/症状：停药

肝功能损害

轻度（Child Pugh A）：考虑治疗中断或停止治疗不良反应
中度至重度（Child Pugh B或C）：不推荐（未研究）

肾功能不全

轻度至中度：无需调整剂量
严重（CrCl <30 mL / min）或ESRD：未研究

注意事项

在开始服用药物之前进行肝功能检查和妊娠试验（见注意事项和怀孕）

系统性硬化症（孤儿药）

治疗系统性硬化症（包括相关的间质性肺病）的孤儿药名称

间皮瘤（孤儿药）

孤儿药指定治疗间皮瘤

不良反应

> 10％

腹泻（62％）
恶心（24％）
腹痛（15％）
肝酶升高（14％）
呕吐（12％）
食欲下降（11％）

1-10％

减重（10％）
出血事件（10％）
头痛（8％）
高血压（5％）
动脉血栓栓塞事件（2.5％）
心肌梗死（1.5％）
甲状腺功能减退症（1.1％）

<1％

胃肠穿孔（0.3％）

上市后报告

胰腺炎
血小板减少
药物性肝损伤
皮疹
瘙痒症

注意事项

报告致严重肝损伤，致命结果; 大多数肝脏事件发生在治疗的前3个月内; 开始前进行肝功能检查（ALT，AST和胆红素），每月进行3个月，然后进行q3个月，并按临床指示进行（见剂量修改）

可能发生腹泻，恶心和/或呕吐; 适当补充水分和止泻/止吐药物治疗; 如果持续存在，可能需要治疗中断和剂量减少（参见成人剂量，剂量调整）

报告动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞; 当治疗患者心血管风险较高时要谨慎

可能增加出血或胃肠穿孔的风险（基于作用机制[VEGFR抑制]）; 如果进行全面抗凝治疗，则监测出血情况，并根据需要调整抗凝治疗

吸烟与全身暴露减少有关; 鼓励患者戒烟

会造成胎儿伤害; 在治疗期间和最后一次给药后至少3个月使用足够的避孕措施

在上市后期间报告了非严重和严重的出血事件; 只有在预期的益处超过潜在风险时才对已知出血风险的患者使用治疗

在上市后期间，报告了胃肠穿孔病例; 治疗近期腹部手术，既往有憩室病史或同时接受皮质类固醇激素或NSAIDs治疗的患者时要小心; 对发生胃肠穿孔的患者停止治疗; 如果预期的益处超过潜在风险，则仅用于已知有胃肠道穿孔风险的患者

药物相互作用概述

Nintedanib是CYP3A4和P-gp转运蛋白的底物
与强效P-gp或CYP3A4抑制剂共同给药可能会增加nintedanib的全身暴露（密切监测）
与P-gp或CYP3A4诱导剂共同给药可使对于nintedanib的全身暴露减少50％; 避免共同管理

怀孕

根据动物研究的结果及其作用机制，给孕妇服用可能会造成胎儿伤害

在器官发生过程中处理的怀孕大鼠和兔子的动物研究中，nintedanib在小于（大鼠）和大约5倍（兔子）的情况下导致胚胎 – 胎儿死亡和结构异常，最大推荐人类剂量

在治疗前验证具有生殖潜力的雌性的怀孕状态

避孕

建议有生育潜力的女性在接受nintedanib时避免怀孕
治疗期间使用有效避孕药，服用最后一剂后至少3个月

不孕不育

根据动物数据，可能降低生育潜力女性的生育能力

哺乳期

没有关于人乳中nintedanib的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息

Nintedanib和/或其代谢产物存在于哺乳期大鼠的乳汁中

由于母乳喂养婴儿可能会产生严重的不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

怀孕类别

答：一般可以接受。孕妇的对照研究显示没有胎儿风险的证据。

B：可以接受。动物研究显示没有风险，但没有人类研究或动物研究显示出轻微的风险和人类研究，并且没有风险。

C：如果收益大于风险，请谨慎使用。动物研究显示风险和人体研究不可用，或动物和人类研究都没有。

D：当没有更安全的药物时，用于生命危险的紧急情况。人类胎儿风险的积极证据。

X：不要在怀孕期间使用。涉及的风险超过了潜在的好处。存在更安全的替代品。

NA：没有相关信息。

行动机制

酪氨酸激酶抑制剂; 目标生长因子，已被证明可能参与肺纤维化（如血管内皮生长因子受体[VEGFR]，成纤维细胞生长因子受体[FGFR]，血小板衍生生长因子受体[PDGF]）

与这些受体的三磷酸腺苷（ATP）结合口袋竞争结合并阻断细胞内信号传导，这对于成纤维细胞的增殖，迁移和转化至关重要，代表了IPF病理学的重要机制。

吸收

生物利用度：4.7％; 经历了大量的首过代谢

峰值血浆浓度：2-4小时

食物使全身暴露增加约20％，并将峰值水平延迟至约4小时

分配

蛋白质结合：97.8％

Vd：1050升

代谢

通过酯酶的水解裂解产生游离酸部分BIBF 1202是普遍的代谢途径（~25％）; 随后通过UGT酶（即UGT 1A1，UGT 1A7，UGT 1A8和UGT 1A10至BIBF 1202葡糖苷酸）对BIBF 1202进行葡萄糖醛酸化。

只有较小程度的生物转化由CYP途径（约5％）组成，CYP3A4是所涉及的主要酶

消除

排泄：93.4％粪便/胆汁; 尿量0.65％

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