普拉替尼(普吉华)说明书

本品为附条件批准，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名：普拉替尼

商品名：普吉华 Gavreto

全部名称：普拉替尼，普雷西替尼，帕拉西替尼，Pralsetinib，Gavreto

【适应症】

用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者、12岁以上需要全身治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌(MTC)患者和需要全身治疗且放射性碘难治性晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

【用法用量】

成人推荐剂量为400毫克，每天空腹口服一次(服用GAVRETO前至少2小时不进食，服用后至少1小时内不进食)

※剂量调整

如果因不良反应需要减量，按表1进行，当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时，永久停用Pralsetinib。

如果因不良反应需要调整给药方案，按表2进行。

在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4和 P-gp抑制剂，如果不可避免时，按表3减量服用。

停用CYP3A4和P-gp抑制剂3-5个半衰期(约3-5天)后，恢复Pralsetinib原剂量。

在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4诱导剂，如果不可避免时，联用后第7天开始，Pralsetinib的剂量加倍。停用CYP3A4诱导剂14天后，恢复Pralsetinib原剂量。

患者轻度肝损害(总胆红素≤正常值上限和AST>正常值上限，或正常值上限<总胆红素<1.5倍正常值上限)时，无需调整剂量。

【不良反应】

本部分安全性数据来自ARROW 研究，220 例RET 融合阳性转移性非小细胞肺癌患者，中位年龄60 岁，52% 女性，50% 白人，Pralsetinib 400mg 每天一次。

严重不良反应的比例为45% ，最常见(≥2% )的为肺实质病变，肺炎，败血症，尿路感染和发热。5% 的患者发生致命不良反应，其中超过1 例的为肺实质病变3 例和败血症2 例。

15% 的患者因不良反应永久停药，最常见的原因为肺炎(1.8% )，肺实质病变(1.8% )和败血症(1% )。

60% 的患者因不良反应暂停药物，最常见的原因为中性粒细胞减少，肺炎，贫血，高血压，肺实质病变，发热，AST 升高，肌酸激酶升高，乏力，白细胞减少，血小板减少，呕吐，ALT 升高，败血症和呼吸困难。

36% 的患者因不良反应减量，最常见的原因为中性粒细胞减少，贫血，肺炎，乏力，高血压，肺实质病变和白细胞减少。

最常见的不良反应(≥25%)是疲劳、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血压。

最常见的3-4级实验室异常(≥2%)为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、磷酸盐降低、血红蛋白降低、钠减少、钙减少和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。

禁忌：无。

【注意事项】

间质性肺病(ILD)/肺炎：出现1级或2级反应停止用药直到分解，然后以低剂量恢复用药。因复发性ILD/肺炎而永久停药。3级或4级反应永久停止。

高血压：没控制住高血压的患者不要使用GAVRETO。在开始GAVRETO之前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用GAVRETO。

肝毒性：在开始使用GAVRETO前，在前3个月每2周监测一次ALT和AST，此后每月监测一次，并根据临床指示进行监测。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用GAVRETO。

出血事件：对严重或危及生命的出血患者，永久停止GAVRETO。

伤口愈合受损的风险：择期手术前至少5天不要使用GAVRETO。在大手术后至少2周内，在伤口愈合之前，不要用药。伤口愈合并发症缓解后恢复使用GAVRETO的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性：可对胎儿造成伤害。女性生殖潜能对胎儿具有潜在风险，建议使用有效的非激素避孕措施。

【药物与药物相互作用】

强CYP3A抑制剂：避免联合用药。

联合P-gp和强CYP3A抑制剂：避免联合用药。如果不能避免联合用药，则应减少GAVRETO的剂量。

强CYP3A诱导剂：避免联合用药。如果不能避免合用，增加GAVRETO的剂量。

【作用机制】

普雷西替尼是野生型RET和致癌RET融合(CCDC6-RET)和突变(RET V804L、RET V804M和RET M918T)的激酶抑制剂，其半数最大抑制浓度(IC50s)小于0.5nm。在纯化酶分析中，普雷西替尼抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb和FGFR1的浓度较高，但在Cmax下仍能达到临床要求。在细胞检测中，普雷西替尼抑制RET的浓度分别比VEGFR2、FGFR2和JAK2低约14倍、40倍和12倍。

某些RET融合蛋白和激活点突变可通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜能，从而导致不受控制的细胞增殖。在含有癌性RET融合或突变的培养细胞和动物肿瘤植入模型中，普雷西替尼具有抗肿瘤活性，包括KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET M918T、RET C634W、RET V804E、RET V804L和RET V804M，普雷西替尼可延长小鼠颅内植入表达KIF5B-RET或CCDC6-RET肿瘤模型的存活时间。

【安全与疗效】

在一项多中心、非随机、开放性、多组临床试验中，评估了GAVRETO对RET融合阳性转移性NSCLC患者的疗效(ARROW，NCT03037385)。这项研究在不同的组中纳入了转移性RET融合阳性的非小细胞肺癌患者，这些患者接受了基于铂类药物的化疗，以及未接受过治疗的转移性非小细胞肺癌患者。当地实验室通过下一代测序(NGS)、荧光原位杂交(FISH)和其他测试确定RET基因融合。在目标人群114例患者中，回顾性地对使用Dx靶向测试的患者中的59例(使用Dx技术)患者进行疗效测试。纳入无症状中枢神经系统(CNS)转移瘤患者，包括在被纳入研究前2周内类固醇使用稳定或减少的患者。患者每天口服一次，剂量为400mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

根据RECIST v1.1，主要疗效预后指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由一个盲法独立中心审查(BICR)评估。

先前经过铂类化疗的转移性RET融合阳性NSCLC

对87例RET融合阳性的NSCLC患者进行疗效评估，这些患者以前接受过铂类化疗，纳入ARROW试验组。

中位年龄为60岁(范围：28至85岁);49%为女性，53%为白人，35%为亚裔，6%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1(94%)或2(6%)，99%的患者有转移性疾病，43%有中枢神经系统转移史或目前有转移史。患者平均接受过2次全身治疗(范围1-6);45%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗，25%接受过激酶抑制剂治疗。共有52%的患者接受过放射治疗。77%使用NGS的患者(45%的肿瘤样本;26%的血液或血浆样本，6%未知)检测到RET融合，21%使用FISH，2%使用其他方法。最常见的RET融合药物是KIF5B(75%)和CCDC6(17%)。

对于39例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，无论是依次还是同时接受铂类化疗，ORR的探索性亚组分析为59%(95%CI:42，74)，而DOR中位数没有达到(95%CI:11.3，NE)。

在87例RET融合阳性的NSCLC患者中，8例在接受BICR基线检查时有明显的CNS转移。在进入研究前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。8例患者中有4例出现颅内病变反应，其中2例CNS完全缓解;75%的患者DOR≥6个月。

未经治疗的RET融合阳性NSCLC

对27例未经治疗的RET融合阳性的NSCLC患者进行疗效评估，并将可测量的疾病纳入ARROW。

中位年龄为65岁(30至87岁);52%为女性，59%为白人，33%为亚裔，4%为西班牙裔或拉丁裔。96%的患者的ECOG表现为0-1，所有患者(100%)有转移性疾病，37%有中枢神经系统转移史或目前有转移。67%使用NGS的患者(41%肿瘤样本;22%的血液或血浆;4%未知)和33%使用FISH的患者检测到RET融合。最常见的RET融合药物是KIF5B(70%)和CCD6(11%)。

【普吉华贮藏】

在20°C至25°C(68°F至77°F)下储存;允许有15°C至30°C(59°F至86°F)的温差。

注:开启后保持原包装防潮贮藏，请勿丢弃包装中的干燥剂。

【普吉华包装】

药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯瓶盖包装，内置聚乙烯纤维袋装药用干燥剂(合成非晶态沉淀硅胶)。

60粒/瓶，1瓶/盒; 90粒/瓶， 1瓶/盒; 120粒/瓶， 1瓶/盒。

【普吉华有效期】24个月

【普吉华执行标准】JX20210026

【普吉华批准文号】国药准字HJ20210018