KRASG12C抑制剂能用于一线非小细胞肺癌患者治疗吗？

KRASG12C抑制剂sotorasib（CodeBreaK-100）和adagrasib（KRYSTAL-1）的批准是癌症治疗中的开创性事件，使以前不可治愈的靶点成为二线环境中晚期癌症（NSCLC）患者的可行治疗疾病。

       尽管如此，与其他可操作生物标志物（如EGFR和ALK）的历史反应率相比，试验结果遭到了批评，其反应率约为40%。此外，索托拉西布和阿达格拉西布的毒性特征要高得多，在相当多的患者中具有相当大的胃肠道毒性和肝毒性，需要调整剂量。虽然肯定是可以忍受的，但连续每天给药数月给予这些药物的概念对所有人来说都不容易。这些结果在CodeBreaK-200研究中进一步受到质疑，该研究将患者随机分配到二线治疗中索托拉西布或多西他赛。尽管实验组和对照组之间的无进展生存期有所改善（5.6个月 vs 4.5个月），但进展幅度很小，总生存期无统计学意义差异（对照组为10.6个月 vs 11.3个月），尽管其中一些可能受到对照组与索托拉西的交叉影响。尽管在这项需要验证的研究中取得了令人失望的结果，但它并没有影响美国食品和药物管理局之前的批准。基于此，人们非常希望将这些药物提升到NSCLC患者的治疗范式中。

       在这种背景下，“将这些目标特工转移到前线环境的作用是什么？”是随后的问题。对于一线地区的大多数NSCLC患者，尤其是PD-L1评分为50%或更低的患者，标准治疗是卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，主要基于良好的缓解率和良好的耐受性（KEYNOTE-189）。4考虑到索托拉西布和阿达格拉西布在二线治疗中的反应率以及毒性特征，人们普遍认为单独使用这些药物不会优于 KEYNOTE-189 方案。当我们考虑靶向治疗时，这是一个范式转变，因为所有其他靶向治疗通常用于一线（即，幼稚）环境，目前几乎总是作为单一疗法。应该指出的是，在上述研究中，有少数患者治疗幼稚，但不足以判断疗效和持久性。

       KRAS患者2期研究中对阿达格拉西布与索托拉西布治疗的反应G12C非小细胞肺癌

       考虑到这一点，对于新诊断疾病的患者，特别是肿瘤比例评分为<50%的患者，问题是，“我们是否应该尝试将化学免疫疗法与KRAS相结合。G12C抑制剂（'四联疗法'）？在我们看来，答案是肯定的，但需要注意。

        在二线治疗中，KRYSTAL-1和CodeBreaK-100的疾病控制率（疾病稳定和部分缓解）约为80%，这意味着这些药物非常活跃。我们预计这些经过大量预处理的患者（许多人接受了3-4线治疗）已经繁殖了多种耐药途径或发展出大量疾病，这将禁止RECIST 1.1标准的放射学反应。我们也知道，只有大约一半到三分之二的NSCLC患者得到二线治疗，特别是在现实世界的情况下，因此有希望对新诊断的患者进行积极的靶向治疗可能会克服这些障碍。此外，我们有证据表明，特别是阿达格拉西布，这些药物可能通过中枢神经系统活动延缓或预防脑转移。

        虽然阿达格拉西布已经能够相当容易地与帕博利珠单抗联合使用，但索托拉西布与检查点抑制剂联合使用时具有很高的肝毒性率，这意味着它们不容易同时给药。KEYNOTE-189 证明了 PD-L1 评分<卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗 50%（通常见于所有患者）的患者的优越性和当前护理标准。在目前批准的二线治疗药物中，只有阿达格拉西布可以与标准治疗三联疗法联合使用。由于需要省略检查点抑制剂，化疗加索托拉西布对改善是值得怀疑的，并且不是应该进行的试验。新一代的KRAS产品G12C抑制剂已完成 1 期评估，如果耐受性更好，也可以满足与 KEYNOTE-189 三联疗法联合使用的法案。仍然存在对添加剂毒性的担忧，例如恶心、呕吐和腹泻，这需要在组合中仔细研究。

         从机械上讲，这如何改善结果实际上是多因素的。它可能只是结合所有活性药物并将肿瘤负担降低到最小残留疾病的附加效应。如前所述，这些药物还可以预防中枢神经系统转移。因为我们知道只有50%到60%的患者能够接受二线治疗，所以将KRAS抑制剂治疗上调可能只是让更多的患者获得KRAS靶向治疗。或者，用释放的新抗原启动免疫系统以利用免疫疗法的理论效果可以改善结果。此外，对KRAS的抵抗力G12C药物通过多种途径并且非常异质，因此一旦患者对KRAS产生耐药性，就不太可能有简单的途径来克服这一点。G12C抑制剂。因此，延缓耐药的发生很重要，这可以通过在治疗开始时尽可能降低肿瘤负担来完成。无论如何，有足够的理由尝试将这类药物与化学免疫疗法相结合。

        这是一个较小的患者群体（约占NSCLC患者的14%），并且有单独使用检查点抑制剂与单独化疗的竞争性研究正在进行中（NCT04613596）。这当然不容易，但这是一条值得走的道路。最后，提醒一下，所有患者都需要检测可操作的突变。如果您不测试可操作的突变，您将无法治疗它，而临床试验是推进我们患者癌症护理的最佳方式。