在转移性乳腺癌患者中，如果HER2表达降低，选择哪种抗HER2抗体-药物偶联物？

大约 60% 的 HER2 阴性转移性乳腺癌表达低水平的 HER2，定义为免疫组织化学 （IHC） 分析评分为 1+，或 IHC 评分为 2+ 且原位杂交结果为阴性。1,2最近的两项研究表明，HER2-低表达在疾病演变过程中不稳定，并且已被证明在约40%的患者中发生变化。HER2表达变化似乎表现为HER2-0切换到HER2-低（15%）和HER2-低切换到HER2-0（14%）。激素受体（HR）阳性与三阴性肿瘤的HER2不一致更高（45.0% vs 36.7%）。这种变化主要表现在肿瘤从HER2-0切换到HER2-low。

       SG 和 T-Dxd 均被批准用于治疗 HR 阳性、HR 阴性和 HER2 低转移性乳腺癌，与标准化疗相比，其进展性无生存期和总生存期均有所改善。DESTINY-Breast-04 3期试验证明了T-Dxd在治疗HR阳性和三阴性转移性乳腺癌（显示HER2低表达）方面的活性。TROPiCS-02和ASCENT3期试验确立了抗Trop-2抗体-药物偶联物SG对低HER2的HR阳性和所有三阴性乳腺癌（任何HER2）的作用。评估试验的纳入/排除标准、疗效和毒性结果可以帮助我们决定如何治疗转移性乳腺癌患者。没有对SG和T-Dxd进行直接比较。

       这些研究并不能帮助我们回答如果HER2表达发生变化，应该使用哪种药物的问题。所有3项研究均使用档案组织（原发部位或转移部位）来确定HER2检测，并且在入组或疾病进展时不需要新的活检。如果 HER2 表达发生变化，目前没有数据可以指导治疗。

        SG的主要毒性包括全血细胞减少、中性粒细胞减少（64.0%）、腹泻（64.0%）、恶心（64.0%）、脱发（40.0%）和疲劳，而T-Dxd最常见的药物相关不良事件包括恶心（73.0%）、疲劳（47.7%）和脱发（37.7%）。药物相关性间质性肺疾病发生率为12.1%，心肌病发生率为4.3%。

       对于转移性HR阳性、HER2-低癌症患者，多个指南建议在既往1至2线化疗后使用T-Dxd，而在2至4线化疗后批准使用SG。在三阴性、HER2 低的肿瘤中，数据不太清楚。

        我们如何决定在患者身上使用哪种药物，以及是否需要在时间进展时进行活检？HER2 状态在复发时是否发生变化是否重要？数据不支持根据当前 HER2 是否为 0 到 2+ 来选择一种药物而不是另一种药物，如果在患者疾病过程中的某个时间他们有 1 次活检显示 HER2 低。那么我们应该如何选择呢？我个人的方法是根据毒性和当前的HER2测试进行个性化。

       对于HR阳性，HER2低疾病的患者，我会遵循指南，并在SG之前使用T-Dxd，少数例外。这些包括近期活检显示 HER2-0、活动性中枢神经系统受累或肺炎或心肌病病史。在任何这些情况下，我都会优先使用SG而不是其他全身性药物。

        对于我们的转移性三阴性乳腺癌患者，在一线化疗后出现疾病进展，有或没有PD-L或PARP抑制剂，并且进展时的活检为HER2-0，我优先使用SG在其他治疗之前。但是，如果复发时的活检显示HER2 1+或2+，则任何一种药物都是合适的，医生会根据毒性进行选择。

        未来似乎一片光明，临床试验中将有更多的抗体-药物偶联物。关于HER2在病程中的动态不稳定性，我们有很多东西需要了解。这会帮助我们在未来更好地为患者选择治疗方法吗？我希望如此，但就目前而言，数据不支持根据 HER2 表达的变化来改变我们的决策。