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恩西地平用于高危 IDH2 突变型骨髓增生异常综合征效果如何?

发布日期:2023-09-15 浏览次数:

骨髓增生异常综合征(MDSs)是一种多样的骨髓干细胞肿瘤,其特征是无效的造血,导致外周血细胞减少、血细胞减少相关并发症和进展为急性髓系白血病(AML)的相关风险。MDS的发病机制是由复发性突变和染色体结构改变驱动的,它影响预后和结果,并指导治疗决策。目前对基因组定义的MDS亚群的护理治疗标准仅限于低风险患者,其中包括5q缺失的来那度胺,以及最近批准的治疗孤立性贫血和环状铁粒细胞的鲁帕西普,这通常与SF3B14突变有关。

恩西地平用于高危 IDH2 突变型骨髓增生异常综合征效果如何?

编码异柠檬酸脱氢酶(IDH)酶1和2(即IDH1和IDH2)的基因突变发生在约5%的MDS患者中,其中大多数影响IDH2 R140残基。5在一个机构对1042名MDS患者的分析中,60名患者(6%)在出现时检测到IDH1或IDH2突变;在队列中,1.6%检测到IDH1,4.1%检测到IDH2。IDH突变的存在也会影响MDS表型;IDH突变MDS在诊断时与较低的中性粒细胞绝对计数、较高的血小板计数和较高的骨髓母细胞百分比有关,并且最常见于二倍体核型(60%)、8三体性(10%)或其他中等风险(23%)的细胞遗传学异常。

依那西替尼是一种口服、选择性、靶向突变型IDH2抑制剂,经美国食品药品监督管理局批准用于治疗IDH2突变型(mIDH2)复发或难治性(R/R)AML。在R/R AML中,依那西尼的总有效率(ORR)为41%,包括30%的完全缓解或血液学恢复率不完全的完全缓解。此外,根据国际工作组2006 MDS标准,42%的患者在红细胞、中性粒细胞和/或血小板计数方面实现了血液学改善。此外,17名mIDH2 MDS患者被纳入最初的1期AG221-C-001研究,17名患者中有9名(53%)有反应,其中13名患者中的6名(46%)曾接受过低甲基化剂(HMA)治疗,中位总生存期(OS)为16.9个月。

恩西地平用于高危 IDH2 突变型骨髓增生异常综合征效果如何?

为了进一步研究埃那西替尼在mIDH2 MDS中的作用,我们设计了一项2组临床试验,以评估(a)埃那西替尼与阿扎胞苷联合治疗新诊断的mIDH2 MDS患者,以及(B)埃那西替尼单药治疗既往HMA治疗后的R/R mIDH2MDS患者。

我们设计了一项2组多中心研究,以评估(a)恩那西替尼和阿扎胞苷联合治疗新诊断的mIDH2 MDS的安全性和有效性,以及(B)在既往低甲基化剂(HMA)治疗后恩那西替尼单药治疗mIDH2 MDS。

50名mIDH2 MDS患者入选:A组27名,B组23名。患者的中位年龄为73岁。最常见的不良事件是中性粒细胞减少症(40%)、恶心(36%)、便秘(32%)和疲劳(26%)。14%的患者(8%;3级和4级)因UGT1A1脱靶抑制而出现高胆红素血症,8名患者(16%)出现IDH抑制剂相关分化综合征(IDH-DS)。

恩西地平用于高危 IDH2 突变型骨髓增生异常综合征效果如何?

在联合治疗组中,总有效率(ORR:完全缓解[CR]+骨髓CR[mCR]+部分缓解)为74%,包括70%的复合CR(CRc:CR+mCR)。最佳反应的中位时间为1个月(范围1-4),接受的中位周期为4个周期(1-32)。中位总生存期(OS)为26个月(14个月至未达到)。在HMA失败后的依那西尼单药治疗队列中,ORR和CRc均为35%(n=8),CR为22%(n=5)。首次反应的中位时间为27天,最佳反应的时间为4.6个月(2.7-7.6个月)。中位接受7个周期(范围1-29),中位OS为20个月(范围11至未达到)。

依那西替尼是mIDH2 MDS的有效治疗选择,既可以与阿扎胞苷联合治疗早期高危MDS,也可以在既往HMA治疗后作为单一药物。

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