恩西地平用于高危 IDH2 突变型骨髓增生异常综合征效果如何？

骨髓增生异常综合征（MDSs）是一种多样的骨髓干细胞肿瘤，其特征是无效的造血，导致外周血细胞减少、血细胞减少相关并发症和进展为急性髓系白血病（AML）的相关风险。MDS的发病机制是由复发性突变和染色体结构改变驱动的，它影响预后和结果，并指导治疗决策。目前对基因组定义的MDS亚群的护理治疗标准仅限于低风险患者，其中包括5q缺失的来那度胺，以及最近批准的治疗孤立性贫血和环状铁粒细胞的鲁帕西普，这通常与SF3B14突变有关。

编码异柠檬酸脱氢酶（IDH）酶1和2（即IDH1和IDH2）的基因突变发生在约5%的MDS患者中，其中大多数影响IDH2 R140残基。5在一个机构对1042名MDS患者的分析中，60名患者（6%）在出现时检测到IDH1或IDH2突变；在队列中，1.6%检测到IDH1，4.1%检测到IDH2。IDH突变的存在也会影响MDS表型；IDH突变MDS在诊断时与较低的中性粒细胞绝对计数、较高的血小板计数和较高的骨髓母细胞百分比有关，并且最常见于二倍体核型（60%）、8三体性（10%）或其他中等风险（23%）的细胞遗传学异常。

依那西替尼是一种口服、选择性、靶向突变型IDH2抑制剂，经美国食品药品监督管理局批准用于治疗IDH2突变型（mIDH2）复发或难治性（R/R）AML。在R/R AML中，依那西尼的总有效率（ORR）为41%，包括30%的完全缓解或血液学恢复率不完全的完全缓解。此外，根据国际工作组2006 MDS标准，42%的患者在红细胞、中性粒细胞和/或血小板计数方面实现了血液学改善。此外，17名mIDH2 MDS患者被纳入最初的1期AG221-C-001研究，17名患者中有9名（53%）有反应，其中13名患者中的6名（46%）曾接受过低甲基化剂（HMA）治疗，中位总生存期（OS）为16.9个月。

为了进一步研究埃那西替尼在mIDH2 MDS中的作用，我们设计了一项2组临床试验，以评估（a）埃那西替尼与阿扎胞苷联合治疗新诊断的mIDH2 MDS患者，以及（B）埃那西替尼单药治疗既往HMA治疗后的R/R mIDH2MDS患者。

我们设计了一项2组多中心研究，以评估（a）恩那西替尼和阿扎胞苷联合治疗新诊断的mIDH2 MDS的安全性和有效性，以及（B）在既往低甲基化剂（HMA）治疗后恩那西替尼单药治疗mIDH2 MDS。

50名mIDH2 MDS患者入选：A组27名，B组23名。患者的中位年龄为73岁。最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（40%）、恶心（36%）、便秘（32%）和疲劳（26%）。14%的患者（8%；3级和4级）因UGT1A1脱靶抑制而出现高胆红素血症，8名患者（16%）出现IDH抑制剂相关分化综合征（IDH-DS）。

在联合治疗组中，总有效率（ORR：完全缓解[CR]+骨髓CR[mCR]+部分缓解）为74%，包括70%的复合CR（CRc:CR+mCR）。最佳反应的中位时间为1个月（范围1-4），接受的中位周期为4个周期（1-32）。中位总生存期（OS）为26个月（14个月至未达到）。在HMA失败后的依那西尼单药治疗队列中，ORR和CRc均为35%（n=8），CR为22%（n=5）。首次反应的中位时间为27天，最佳反应的时间为4.6个月（2.7-7.6个月）。中位接受7个周期（范围1-29），中位OS为20个月（范围11至未达到）。

依那西替尼是mIDH2 MDS的有效治疗选择，既可以与阿扎胞苷联合治疗早期高危MDS，也可以在既往HMA治疗后作为单一药物。