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menin抑制剂Revumenib在R / R KMT2A重排白血病中产生强烈反应

发布日期:2023-09-15 浏览次数:

根据首次在人类中评估该药物的I期研究,在30%的KMT2A重排(KMT2Ar)或NPM1突变白血病患者中,梅宁抑制剂revumenib产生完全缓解(CR)或完全缓解并部分血液学恢复(CRh)。研究结果发表在《自然》杂志上。

研究人员表示,这种疗法可能有助于填补一个重要的治疗空白。

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休斯顿MD Anderson癌症中心的首席作者、医学博士Ghayas Issa说:“对于复发性或难治性[R/R]KMT2Ar白血病,这种反应率是任何治疗中最高的,与已观察到的类似,例如IDH(异柠檬酸脱氢酶)抑制。”。78%的CR或CRh患者对可测量的残余疾病呈阴性,伊萨博士说这是一个更令人印象深刻的结果,尽管他警告说,这些发现需要在正在进行的II期试验中进一步评估。

伊萨博士指出,患有这些白血病亚型的患者容易产生耐药性,目前还没有批准的专门针对他们的治疗方法。

伊萨博士说:“KMT2A重排引起的白血病与目前可用的治疗方法的耐药性有关,无论其发生在婴儿、儿童还是成人身上,无论其表型是淋巴还是骨髓。”。此外,他指出,他的团队最近的研究结果表明,涉及NPM1突变的R/R急性髓细胞白血病(AML)“与任何其他[R/R]AML一样糟糕”

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Revumenib是一种口服疗法,可破坏KMT2A和menin之间的相互作用,没有这种相互作用,负责白血病基因表达和细胞分化停滞的染色质复合体就无法生存。这可以使白血病细胞分化为正常细胞,产生抗白血病作用。

2019年至2022年间,37名患者被纳入不含细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂的revumenib剂量递增组,31名患者被加入含CYP3A4抑制剂的剂量递增组。由于revumenib是CYP3A4的底物,因此纳入CYP3A4抑制剂组。这些患者以前接受过四种治疗(范围=1-12),46%的患者在异基因造血细胞移植后复发。

急性白血病患者最初被允许在不考虑细胞遗传学或突变特征的情况下登记,但早期进行了修改,将登记限制在KMT2A重排或NPM1突变的患者。

在46例KMT2A重排患者中,33%的患者出现CR或CRh。CR或CRh的中位时间为1.9个月,CR或CR小时患者的中位反应持续时间为9.1个月。只有32%的患者对该疗法没有反应。

研究人员报告,中位总生存期为7.0个月。伊萨博士说,从历史上看,在至少有两种治疗方法的KMT2A重排成年患者中,OS不到三个月,因此这代表着一种改善,尽管他再次提醒说,需要评估II期的结果。

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唯一被发现具有剂量限制的毒性是3级QT间期延长(超过500ms),在6名能够在下一个较低剂量下恢复给药的患者中发现。67名患者(99%)在revumenib治疗期间出现不良事件,而53名患者 患者(78%)经历了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)。总体而言,最常见的TRAE是QT间期延长(56%)、恶心(50%)、呕吐(40%)和发热性中性粒细胞减少症(31%)。

伊萨博士说,表观遗传学治疗中产生耐药性的突变率相对较高,这表明白血病的侵袭性以及KMT2A-menin相互作用的关键作用。

“我们仍在学习如何克服这些突变,”他说。“一种可能是将半月板抑制与其他疗法相结合。”

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