FLT3抑制治疗复发性急性髓系白血病如何？

FLT3-ITD和FLT3-TKD突变是AML中常见的突变，频率分别为20-25%和6-10%[25，26]。重要的是，它们是不稳定的突变，在复发时经常丢失或获得。FLT3-ITD在复发时是一个强烈的不良预后标志物，尽管进行了积极的挽救治疗，但只有少数FLT3-ITD阳性患者在复发时可以治愈[。由于具有较强的独立不良反应，FLT3-ITD突变状态已纳入预后GOELAMS评分。

因此，靶向FLT3以克服不良预后影响是有吸引力的。已经开发出几种具有抗FLT3活性的酪氨酸酶抑制剂。第一代TKIs（例如索拉非尼、米多他林）是多靶点抑制剂，对FLT3具有相对非选择性的作用。相比之下，下一代TKI（吉替替尼、喹唑替尼）对FLT3具有更强的选择性。

由于RATIFY试验的阳性结果，米哚妥林已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于FLT3突变AML的一线治疗，并结合强化化疗。它现在是新诊断的FLT3突变AML患者的标准治疗方法，并结合强化治疗。然而，在复发患者中，米多他林和索拉非尼作为单一疗法几乎没有活性。

然而，下一代TKIs在早期临床试验中显示出抗白血病的单剂活性。Gilteritinib是一种口服1型FLT抑制剂，在Ib/II期试验中首次作为单一疗法对252名r/r AML患者进行研究。与FLT3野生型患者的12%相比，FLT3突变患者的ORR为49%，反应最好。FLT3突变AML的这些有希望的结果为r/r FLT3突变的AML的大型随机III期试验开辟了道路。

在这里，将吉地替尼单药治疗与化疗进行比较（ADMIRAL试验）。对照组根据研究人员的选择使用MEC（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）、FLAG-IDA、LDAC或阿扎胞苷进行化疗。在最初参与试验的371名患者中，247名患者接受了吉地替尼治疗，124名患者接受标准化疗。gilterinib的CR率为21.1%，而对照组为10.5。与标准治疗组（9.3个月对5.6个月）相比，吉地替尼的中位OS明显更好，1年OS分别为37.1%和16.7%。吉美替尼组的EFS为2.8个月，对照组为0.7个月。对于进行移植并在移植后继续接受吉地替尼治疗的患者，获得了最好的结果。

重要的是，该试验的亚组分析显示，既往使用FLT3抑制剂的患者也对吉地替尼有反应，而细胞遗传学不良的患者似乎没有获益。ADMIRAL试验的结果是美国食品药品监督管理局批准gilterinib治疗r/r FLT3突变AML的基础。如果FLT3突变r/r AML患者可获得，我们建议使用吉地替尼。

Quizartinib也是下一代TKI，对FLT3具有相对选择性。它在r/r FLT3 ITD阳性AML患者的剂量递增I期试验中进行了测试。在此，该物质的单药治疗产生了37.5%的CR。在一项III期随机试验中，对r/r FLT3 ITD阳性AML，将奎扎替尼单药治疗与挽救性化疗进行了比较。挽救性化疗必须预先选择，包括LDAC、FLAG-IDA或MEC。研究组的OS明显长于标准组（6.2个月对4.7个月），毒性可控。尽管III期结果呈阳性，但美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局尚未批准该物质用于r/r FLT3 ITD阳性AML患者。

Crenolanib是另一种在II期试验中取得有希望结果的下一代TKI，目前也在针对r/r FLT3突变AML的III期试验中进行研究（NCT03250338）。总之，对突变FLT3具有特异性抑制作用的下一代TKIs在r/r AML中很有前景。虽然米多他林已在一线获得FLT3突变AML的批准，但gilteritinib现在已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于r/r FLT3突变的AML。

在r/r FLT3突变AML（NCT03625505）中等待联合治疗的结果将是令人感兴趣的，例如，吉地替尼与venetoclax。