维奈克拉治疗复发性急性髓系白血病效果如何？

Venetoclax是一种高度选择性的口服小分子B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL2）抑制剂。BCL蛋白家族成员以促凋亡或抗凋亡的方式调节细胞凋亡。BCL2表现出抗凋亡活性，在白血病干细胞中高度表达，并维持成髓细胞的存活。

因此，BCL2抑制是AML中一个有前景的靶点并不奇怪。在一项单臂II期研究中，32名高危r/r AML或不适合强化化疗的患者接受了800 mg venetoclax单药治疗。在这项研究中，根据国际工作组（IWG）标准，19%的患者的单药治疗达到了有效率，另有19%的患者表现出一些不符合IWG标准的抗白血病反应。

类似地，在一个非常小的严重病例中，有7名继发性AML（sAML）患者没有资格接受强化化疗，并且对HMA治疗难治，2名患者通过venetoclax单药治疗获得了CR，其PFS分别为505天和352天。两项研究都表明，venetoclax单一疗法在r/r AML环境中显示出一定的活性。然而，与慢性淋巴细胞白血病令人印象深刻的结果相比，AML的这些应答率仍然不令人满意。因此，venetoclax的联合治疗更具吸引力。

据报道，HMA和venetoclax联合治疗老年AML患者的一线治疗数据非常有希望。在这项研究中，67%的患者（91%的NPM1突变患者）获得了CR和血液学不完全恢复（CRi）。重要的是，在预后不良的亚组（高危细胞遗传学、sAML和TP53突变）中也观察到了良好的缓解率。LDAC和venetoclax的联合治疗在54%以前未经治疗的老年AML患者中实现了CR/CRi。

在TP53或FLT3突变的患者中，CR/CRi发生率较低（分别为30%和44%）。这些令人鼓舞的结果导致美国食品药品监督管理局于2018年11月批准venetoclax与阿扎胞苷、地西他滨或LDAC联合治疗75岁或以上的成年人新诊断的AML，或患有排除使用强化诱导化疗的合并症的人（尚未获得EMA的批准）。

因此，venetoclax联合疗法如何在r/r AML患者中发挥作用就成了问题。在一项多中心历史研究中，23名对HMA治疗难治或HMA治疗后复发的AML患者接受了venetoclax和HMA的联合治疗。在该队列中，43%的患者实现了CR或CRi，而OS在6个月时为74%。在临床试验之外接受HMA加venetoclax治疗的33例r/r AML患者中也出现了类似的结果。这里的总体应答率为64%。

因此，由HMA和venetoclax组成的联合治疗在r/r AML患者中是有希望的。venetoclax与强化治疗的联合治疗目前正在研究中。在我们的观察性研究中，我们用FLAG-IDA联合venetoclax（FLA-V-IDA；Venetoclaz在第1-7天给药）治疗了13例r/r AML患者，并将结果与单独用FLAG-IDA治疗的81例r/r患者进行了回顾性比较。

总的来说，venetoclax联合治疗耐受性良好，没有过度的血液学毒性。ORR率分别为69%（FLA-V-IDA）和47%（FLAG-IDA）。在一项类似的1B期研究中，由于观察到感染性并发症，r/r AML患者在第1-21天或随后的第1-14天接受了含有200 mg venetoclax的FLAG-IDA。对于那些未进行HSCT的患者，给予venetoclax单药治疗作为维持治疗。

在11名可评估的患者中，8名患者（73%）达到CR或CRi。这两项研究都很早，但很有希望。迫切需要更大规模的前瞻性和随机试验来评估venetoclax联合强化化疗治疗适合r/r AML患者。总之，venetoclax特别是联合治疗在r/r AML中是有前景的。