IDH1 和 IDH2 抑制对复发性急性髓系白血病的治疗

复发仍然是急性髓系白血病（AML）治疗中的常见情况，发生在40-50%的年轻患者和绝大多数老年患者中。复发性AML患者的预后通常较差，但在很大程度上取决于复发的时间（早期与晚期）和异基因造血干细胞移植（HSCT）的可能性。在复发时，由于疾病的克隆进化频繁，我们再次对所有AML患者进行突变筛查和细胞遗传学分析。

临床试验应是所有复发患者的首要任务。在既往未进行移植的健康患者中，我们的目标是在抢救治疗后进行HSCT。对于HSCT后复发且表现良好的AML患者，可以考虑在随后的细胞治疗中进行强化治疗，如供体淋巴细胞输注（DLI）或第二次HSCT。

然而，这些患者中只有不到20%的人在5年后还活着。对于那些不适合的患者，治疗目的是以可接受的生活质量延长寿命。在这里，低甲基化剂（HMA）、低剂量阿糖胞苷（LDAC）和单纯的氢舒雷细胞还原治疗是取决于一线治疗的选择。对于那些没有接受venetoclax一线治疗的患者，Venetoclaz与去甲基剂的联合治疗达到了令人鼓舞的反应率。Venetoclax目前也被研究与强化抢救疗法相结合。

重要的是，对于异柠檬酸脱氢酶（IDH）1/2突变AML患者，IDH1抑制剂伊沃西替尼和IDH2抑制剂埃纳西替尼在难治性或复发性（r/r）疾病的情况下提供了耐受性良好的选择，即使在老年和重度预治疗患者中也是如此，有效率为30-40%。这两种物质都已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于IDH1/2突变的r/r AML患者（但尚未被欧洲药品管理局（EMA）批准）。

IDH1 和 IDH2 抑制

IDH1和IDH2编码在胞质溶胶和过氧化物酶体（IDH1）和线粒体（IDH2）中催化异柠檬酸转化为a-酮戊二酸的酶。IDH1和IDH2突变是AML的复发性突变，频率分别为7-14%和8-15%。突变IDH1和IDH2的一个关键病理生理结果是肿瘤代谢产物2-氢谷蛋白（2-HG）的产生。虽然IDH1/2突变没有主要的预后相关性，但由于靶向治疗的发展，它们具有临床意义。已经引入了口服抑制剂，其抑制酶的突变形式并阻断2-HG的产生。

艾伏尼布

Ivosidenib是一种突变型IDH1的口服、靶向、小分子抑制剂。在一项I期剂量递增和扩大试验中，258名IDH1突变的AML患者接受了伊沃西替尼治疗。在该队列中，179名患者患有r/r AML。在这些r/r患者中，伊沃西替尼单药治疗的CR率为21.8%。中位CR时间为2.8个月，中位CR持续时间为9.3个月。另有11.7%的患者达到CRi或CRp（血小板部分恢复的CR），38.5%的患者病情稳定。

对伊沃西替尼有反应的患者感染和发热性中性粒细胞减少症发作较少。没有发现预测治疗反应或耐药性的常见突变模式。重要的是，这种治疗总体上耐受性良好，并允许门诊口腔治疗。常见的副作用包括7.8%的患者QT间期延长，1.7-3.4%的患者出现血液毒性。IDH抑制的一个特殊副作用是IDH分化综合征（DS），该综合征在本研究中发生在3.9%的患者中。

这种临床情况是IDH抑制剂治疗的潜在致命并发症，与全反式维甲酸和/或三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的情况相似。症状包括呼吸困难、不明原因的发烧、肺部浸润、缺氧和胸腔积液。这些患者可以表现出白细胞增多和成熟迹象；然而，这并不是强制性的。早期识别IDH-DS并用皮质类固醇治疗是至关重要的。

恩西地平

与伊沃西替尼治疗IDH1突变型AML类似，埃纳西替尼已被开发用于IDH2突变型AML。依那西替尼是一种变构抑制剂，与IDH2二聚体界面结合并阻断IDH2突变体2-HG的产生。在I/II期试验剂量递增和扩大试验中，239名IDH2突变型晚期髓系恶性肿瘤患者接受了治疗。在这一队列中，176名患者患有r/r疾病。在r/r AML患者中，恩那西尼治疗的总有效率为40.3%。首次反应的中位时间为1.9个月，87.3%的有反应患者在第5周期出现首次反应。

根据血浆药物浓度、2-HG抑制和临床活性，选择每天100毫克的依那西替尼作为扩展队列的剂量。每天服用100 mg依那西尼，38.5%的r/r患者出现反应，20.2%的患者出现CR。反应持续时间为3.8至9.7个月（中位数5.6个月）。r/r的中位OS为9.3个月，估计1年OS为39%。

有趣的是，该药物的作用与IDH2的突变量无关。35%的患者血清间接胆红素水平升高。然而，这不是内在肝毒性的迹象，而是由于UGT1A1酶的脱靶抑制。9.6%的患者出现IDH-DS，6%的患者出现3级或4级。已经研究了初始反应后对IDH抑制产生耐药性的机制。

研究表明，对evosidnib的耐药性可以通过反式中第二位点IDH2突变的发展而出现，该突变抑制药物的结合。Ivosidenib和埃那西替尼是靶向治疗r/r AML患者的重要进展。这两种药物都已被美国食品药品监督管理局批准分别用于IDH1和IDH2突变的r/r AML患者。

目前的临床试验集中于伊沃西替尼或依那西替尼与阿扎胞苷（NCT03683433）或CPX-351（NCT03825796）在r/r AML患者中的联合治疗，以及在新诊断患者中的诱导化疗（NCT03839771）。