维奈克拉/维那托克(VENETOCLAX)治疗白血病的作用机制

维奈托克(Venetoclax)，又被称为维奈托克、维奈妥拉、维可来，是全球首款BCL-2（B淋巴细胞瘤-2基因）抑制剂。维奈克拉通过选择性抑制BCL-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤。目前，维奈克拉已在全球80多个国家/地区上市，被美国FDA批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、成人急性髓系白血病(AML)。

　　维奈克拉的作用机制

　　维奈托克是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。

　　维奈克拉通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。

　　临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合维奈托克起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。

　　维奈克拉与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于维奈克拉的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效