伊沙佐米/恩莱瑞(IXAZOMIB)治疗多发性骨髓瘤的安全性如何？

随着中国人口老龄化加剧，MM的发病率也在逐年升高。NDMM患者主要划分两大类，一类是≤65岁中青年患者，另一类是>65岁高龄患者。目前对于≤65岁、健康的NDMM患者，一般采取蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合免疫调节剂来那度胺和激素类药物地塞米松（VRd）作为诱导治疗方案，也有医疗中心选择欧洲推荐的PAD方案治疗这部分患者，即蛋白酶体抑制剂联合蒽环类药物（如阿霉素或脂质体阿霉素）和地塞米松。诱导治疗约4个疗程后，若疗效评估达到≥部分缓解（PR），以大剂量马法兰预处理行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，之后可采用含蛋白酶体抑制剂的方案维持治疗。对于>65岁或<65岁但伴有并发症的患者而言，一般选择VRd方案进行诱导治疗，若疗效评估达到（PR），后续可采用Vd或Rd方案维持治疗。

　　随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及ASCT的广泛应用，MM患者的生存期显著延长，但约有10%的患者在疾病治疗初始阶段就面临着种种难题。以>75岁的高危患者为例，这部分患者由于年龄、体能状态等因素行动不便导致来院困难。采用Rd方案治疗高危患者是否有足够疗效？若选择VRd方案治疗，其中硼替佐米需前往医院进行静脉输注或皮下注射，选用可口服的蛋白酶体抑制剂伊沙佐米，虽可大大提高老年患者治疗便捷性，但尚未用于一线治疗。另外高龄或伴有严重的肝肾损伤、心脏和肝脏疾病等患者的治疗仍是一大挑战，这都是临床上未被满足的治疗需求。

　　对于不适合移植的NDMM患者而言，由于存在高龄或合并症等因素，其对持续治疗的药物和方案有着特殊的需求。TOURMALINE-MM2研究是关于伊沙佐米用于不适合移植NDMM患者持续治疗的首个大型III期临床研究，该试验入组的患者为年龄≥65岁或者年龄虽＜65岁但有合并症，被评估者认为不适合ASCT的NDMM患者。研究共纳入了来自8个国家、157家中心的705例NDMM患者，进行1:1随机分组，分别接受伊沙佐米4mg（n=351）和安慰剂（n=354）联合Rd的治疗，18个周期后，地塞米松停药，治疗继续使用减低剂量的伊沙佐米 (3mg) 和来那度胺(10mg)，直至疾病进展或毒性无法耐受。研究的主要终点是无进展生存期 (PFS)，关键次要终点为总体生存期（OS）、≥完全缓解（CR）率和疼痛缓解率。

　　一、首先从入组人群看，TOURMALINE-MM2临床研究中，伊沙佐米组和安慰剂对照组纳入患者的中位年龄分别为73和74岁，分别有43%和44.1%的患者年龄≥75岁。同时两组分别有38.2%和41.2%的患者有扩大的高危细胞遗传学异常（del(17p), t(4;14), t(14;16), 1q21+），以及分别有42.2%和42.4%的患者肌酐清除率≤60ml/min.总体来看，研究纳入的患者高龄比例大、高危患者多、肾功能总体水平差。

　　二、从缓解率看，虽然在客观缓解率（ORR）没有明显的区别，但是VGPR及以上的缓解率，IRd组明显优于Rd组，可获得更深的缓解率。≥VGPR率（63% vs 47.7%，p＜0.001）、CR率（25.6% vs 14.1%，p＜0.001）。

　　三、从获得缓解的持续时间（DOR）看，伊沙佐米组为50.6个月，安慰剂对照组为37.5个月，伊沙佐米组的持续时间比安慰剂对照组多1年。

　　四、从起效时间（TTR）看，伊沙佐米组为1个月，其TTR明显快于安慰剂对照组的1.9个月，p＜0.001.

　　五、两组至疾病进展时间（TTP）比较， 伊沙佐米组（45.8个月）vs 安慰剂对照组（26.8个月），p=0.008.

　　六、从两组的PFS结果比较，伊沙佐米联合Rd使不适合移植的NDMM患者有显著的临床获益，伊沙佐米组vs安慰剂组的中位PFS (mPFS) 分别为35.3 vs 21.8个月，伊沙佐米组将疾病进展风险降低了17%。虽然没有统计学差异，但是对于一线治疗不适合移植的NDMM患者，增加一个药物后延长PFS至1年以上（13.5个月），疗效还是值得肯定。

　　七、另外从试验的亚组分析来看，高危细胞遗传学患者的伊沙佐米组 vs 安慰剂组的mPFS分别为23.8个月 vs 8.0个月（HR,0.69，p=0.019），伊沙佐米联合Rd比安慰剂-Rd更好地改善了高危细胞遗传学患者的不良预后，这也印证了MM1研究中，伊沙佐米联合Rd在复发难治性（RR）MM中使高危细胞遗传学患者获益的结果。

　　八、从安全性方面看，两组主要的毒副反应是胃肠道不良反应和皮疹，且常发生在开始治疗的前6个月，多数为1-2级。每个组均接受了中位数20个周期的治疗，在伊沙佐米组和安慰剂组中，分别有55.4%和55.0%的患者完成了最初的18个周期的治疗，两组在安全性方面无明显差异。