普纳替尼(PONATINIB)治疗急变期慢性髓系白血病有效剂量是多少？

普纳替尼Iclusig是一种激酶抑制剂适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相，加速相，或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)。这个适应证是根据反应率。没有用Iclusig的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。

　　MMATCHPOINT研究是一项多中心的I/II期研究，纳入的患者均为年龄≥16岁、确诊为费城染色体（Ph）阳性或BCR-ABL1阳性 CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。研究过程中，患者从FLAG-IDA治疗方案的第1天开始，按EffTox推荐剂量服用普纳替尼30mg/d,至第28天。若FLAG-IDA周期结束后血液学恢复，说明普纳替尼可连续给药超过28天。若患者经治疗未出现疾病缓解，则将普纳替尼剂量增至45mg/d,若出现药物毒性反应，则减至15mg/d.

　　该研究在基线时以及每个治疗周期的第1、2、3、4、5、8、15、22和28天时进行随访，若达到恢复期，则改为每周一次随访。该研究也定期评估患者血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应。患者诊断时和普纳替尼+FLAG-IDA诱导达慢性期后，需采集外周血标本，进行基因的二代测序。不良事件的测量是依据《不良事件通用术语标准（第4版）》，在患者报告不良事件时，进行持续评估。主要研究终点为确定普纳替尼的剂量，评估普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时的有效性和耐受性。次要终点为监测普纳替尼的毒性、完全细胞遗传学反应（0% Ph阳性细胞）、主要分子缓解（BCR-ABL1水平≤0.1%）和完全血液学反应。

　　在2015年3月19日至2018年4月26日期间，MATCHPOINT研究共招募了17例患者，其中16例患者可进行主要研究终点评估。1例患者由于CML-BP引起的并发症导致第1个治疗周期仅完成了4天，但完成了第2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA的治疗。所有患者均被纳入到次要终点的分析中。该研究中位随访时间为41个月（范围36-48个月）。

　　16例患者中有11例（69%）经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到慢性期；3例患者达到完全血液学反应，其他患者均为经充分评估后，外周血计数恢复不完全；主要分子学缓解的患者中，5例（31%）经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到了缓解状态。

　　16例患者均接受了30mg/d普纳替尼治疗，其中4例（25%）患者在第1个治疗周期后出现了剂量限制性毒性，包括暴发性心肌病和4级丙氨酸转氨酶升高1例（6%）、脑静脉窦血栓1例（6%）、3级淀粉酶升高1例（6%）、4级丙氨酸转氨酶升高1例（6%）。最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症（12例[71%]）、血小板减少症（11例[65%]）、贫血症（7例[41%]）和发热性中性粒细胞减少症（5例[29%]）。最常见的非血液学3 - 4级不良事件是肺部感染（4例[24%]）、发热（3例[18%]）和低钙血症（3例[18%]）。共有11例（65%）患者报告了12项严重不良事件，其中6例（35%）发生在普纳替尼+FLAG-IDA治疗期间，3例（18%）患者在研究入组后第29、71和94天发生治疗相关死亡，死亡原因包括心肌病、肺出血、骨髓发育不全。

　　在16例接受了1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗的患者中，9例（56%）患者出现药物反应且没有剂量限制性毒性，2例（13%）患者有药物反应也有出现剂量限制性毒性，2例（13%）患者出现剂量限制性毒性但无药物反应，3例（19%）患者既无药物反应也无剂量限制性毒性。更新的EffTox模型建议继续使用普纳替尼30mg/d.

　　最终的EffTox模型提示了普纳替尼药物有效性的后验概率为68%（95% CI 47%-84%），毒性为25%（95% CI 8%-41%）。经普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗，患者实现预设有效性阈值的45%及以上的概率为97%，低于40%毒性阈值的概率为91%。所以，30mg/d是普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时最能平衡有效性和毒性的剂量。