恩扎卢胺联合阿替丽珠单抗可以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌？

恩扎卢胺是一种第二代口服雄激素受体（AR）拮抗剂，可显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者化疗前后的生存期并改善生活质量结果。尽管有这些好处，但患者在治疗过程中不可避免地会对恩扎卢胺产生耐药性。除了对AR途径的影响外，恩扎卢胺还具有直接的免疫调节作用。早期临床数据表明，一些去势抵抗性前列腺癌患者可能受益于程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制，尤其是使用恩扎卢胺。单药免疫疗法在前列腺癌中显示出不同的结果，并具有PD-L1/PD-1通路抑制剂的活性迹象。

　　阿替丽珠单抗（抗PD-L1）可提高多种类型实体瘤患者的生存率，在一项针对mCRPC患者的1期研究中显示出临床活性。此外，在一项使用帕博利珠单抗（抗PD-1）的1b期研究中观察到持久的客观反应。虽然令人鼓舞，但这种活动少于在其他癌症中观察到的活动。这些混合结果可能是由于前列腺癌具有典型的免疫「冷」肿瘤特征。与其他癌症相比，其中一个特征是PD-L1表达水平较低，尽管多达三分之一的mCRPC肿瘤可能在肿瘤细胞上表现出一些PD-L1表达，这表明对免疫疗法的潜在脆弱。

　　为了在前列腺癌中扩展这些数据，3期IMbassador250（NCT03016312）研究在先前接受阿比特龙治疗的mCRPC男性中检查了阿替丽珠单抗和恩扎卢胺与单独使用恩扎卢胺的疗效和安全性。IMbassador250试验招募了759名mCRPC的男性，他们在阿比特龙治疗后发生疾病进展；主要终点是总生存期（OS），同时也提供了探索前列腺癌免疫生物学的机会。　该研究在计划召开的独立数据监测委员会（IDMC）会议以评估安全性后提前停止。继续进行被认为不符合患者的最大利益，因为试验达到其主要终点的可能性极低。尽管耐受性是可控的，但研究中的患者将面临免疫介导的不良事件的风险。阿替丽珠单抗+恩扎卢胺恩扎卢胺组的中位OS随访时间为15.2个月（95%CI:14.0-17.0），恩杂鲁胺组为16.6个月（95%CI:14.7-18.4）。在ITT人群中，两组之间的OS未观察到显著差异（分层危险比=1.12，95%CI:0.91-1.37；P=0.28）。

　　影像学无进展生存期（rPFS；分层HR=0.90，95%CI:0.75-1.07）或前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（分层HR=1.04，95%CI:0.87-1.24）。阿替丽珠单抗+恩扎卢胺组的客观缓解率（ORR）为13.7%（95%CI:8.4%-20.7%），恩扎卢胺为7.4%（95%CI:3.7%-13.0%）。在阿替丽珠单抗+恩扎卢胺组中，12.2%的患者（131名中的16名）出现部分缓解（PR），而在恩扎卢胺组中为6.7%（135名中的9名）。阿替丽珠单抗+恩扎卢胺组的中位反应持续时间（DOR）为12.4个月（95%CI:7.0-不可估计（NE））和恩扎卢胺组的NE（95%CI:5.4-NE）。总体而言，没有观察到新的AE信号，也没有注意到AE对试验结果有贡献的迹象。此外，IDMC并未将AE列为提前终止试验的原因。

　　759名患者中共有750名具有可用于生物标志物分析的组织。在档案肿瘤样本中，前列腺肿瘤的关键免疫生物标志物表达相对较低。激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌之间的DNA损伤反应改变、磷酸酶和张力蛋白同源物状态以及PD-L1表达水平相似。在有计划的生物标记物分析中，在PD-L1IC2/3、CD8高表达和已建立免疫基因特征的患者中，阿替丽珠单抗的无进展生存期更长。探索性分析将阿替丽珠单抗组的无进展生存期与CXCL9和TAP1，以及其他可能相关的生物标志物，包括磷酸酶和张力蛋白同源物改变等免疫基因联系起来。

　　这些数据共同表明，尽管前列腺癌患者较少，但与免疫检查点抑制剂反应相关的预期生物学存在于前列腺癌中。免疫检查点抑制剂可能需要仔细选择患者，以确定可能受益于该治疗方法的亚组患者。