曲美替尼(TRAMETINIB)联合达拉非尼治疗黑色素瘤更具优势？

恶性黑色素瘤在中国是一类相对罕见的肿瘤，年发病率约为1/10万，因而并不像其他恶性肿瘤一样被大家所重视，众人对其认识存在不足。西方国家恶性黑色素瘤主要以皮肤型为主，而我国主要以肢端和黏膜亚型为主，中国恶性黑色素瘤的恶性程度较西方国家明显高很多。统计数据显示，近年来我国恶性黑色素瘤的发病率和增长速度位居世界前列，患病总人数在全球位居首位。我国恶性黑色素瘤的发病有其自身特点，约25%为BRAF突变型，欧美国家BRAF突变者占比为40%~60%。

　　中西方恶性黑色素瘤发病部位不同，其生物学特性亦不同。对于免疫治疗，中国人群疗效数据差于欧美人群；而对于双靶治疗，中国人群疗效数据与欧美人群相当。对于存在BRAF突变的中国黑色素瘤患者，应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，即达拉非尼与曲美替尼可带来不错的治疗效果。2020 ESMO中国亚组数据更新显示，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶一线治疗中国BRAF V600突变不可切除/转移性患者（包括肢端患者）的客观缓解率（ORR）可达到86.7%，中位无进展生存期（mPFS）为11.2个月，中位总生存期（OS）为24.0个月，提示达拉非尼联合曲美替尼可显著改善中国黑色素瘤患者的生存预后，具有较大临床价值。

　　BRAF V600位点发生突变后，单体即可激活下游的MEK信号通路，活性是其他位点突变的500倍。应用BRAF抑制剂单药抑制BRAF V600单体，会负反馈激活RAS-RAF-MEK通路，其后果是出现继发耐药，BRAFi单药耐药后40%~50%的患者可能出现快速进展。使用BRAF抑制剂与MEK抑制剂双靶联合治疗，可对MAPK通路形成双重阻断，降低获得性耐药风险。

　　双靶点抑制的优势，一是可以延缓MAPK通路负反馈激活相关耐药的发生，提高ORR,延长PFS、OS,降低快速进展风险；二是可以减少BRAF抑制剂单药导致的皮肤增殖性病变的发生风险，如光过敏、皮肤鳞癌、皮肤乳头状瘤、过度角化等。