Zanubrutinib（Brukinsa）与acalabrutini（Calequence）在第28届国际血液学恶性肿瘤大会上发表的匹配间接比较（MAIC）分析显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展生存期（PFS）和完全缓解期（CR）显著改善。
在3期ALPINE（NCT03734016）和ASCEND（NCT02970318）试验人群的基线特征与预后和预测变量相匹配后，在未经调整的人群中（HR，0.77；95%CI，0.55-1.07；P=.1213）和在基础病例调整的人群（HR，0.68；95%CI，0.46-0.99；P=.0448），扎努鲁替尼与研究者评估的PFS相比有显著改善。此外，在未经调整的人群中（HR，0.60；95%CI，0.37-0.97；P=.0354）和在基础病例调整人群中（HR0.60；95%CI，0.35-1.02；P=.0575），总生存率（OS）结果可能有利于扎努鲁替尼匹配后。
弗雷德·哈奇癌症中心和华盛顿大学血液学和肿瘤学、淋巴瘤和免疫疗法副教授Mazyar Shadman医学博士、公共卫生硕士在一份新闻稿中表示：“CLL形势正在迅速发展，该MAIC为医生提供了及时的比较有效性数据，并通过对ASCEND和ALPINE研究的有效性进行有力评估，加强了扎努鲁替尼作为CLL基础治疗的作用；所提出的分析不仅说明了关键患者特征的差异，还阐明了新冠肺炎可能对研究结果的影响。”
迄今为止，与第一代BTK抑制剂伊布替尼（Imbruvica）相比，扎努鲁替尼是唯一一种在复发/难治性CLL患者中获得更好PFS结果的下一代共价BTK抑制剂，如ALPINE试验所示。ALPINE数据支持2023年美国食品药品监督管理局批准扎努鲁替尼用于CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
此外，在ASCEND试验中，与利妥昔单抗（Rituxan）联合依达拉利布（Zydelig）或本达莫司汀相比，第二代共价BTK抑制剂acalabrutinib在该患者群体中诱导了PFS结果的改善。ASCEND数据支持2019年美国食品药品监督管理局批准阿克拉布替尼用于患有CLL或SLL的成年患者。4然而，3期ELEVATE-RR试验（NCT02477696）显示，在患有17p或11q缺失的复发/难治性疾病的患者中，阿克拉布替尼不劣于
伊布替尼（Imbruvica）。1
在复发/难治性CLL患者中，没有试验将扎努布替尼与阿克拉布替尼进行头对头比较。因此，研究人员进行了MAIC，以确定这两种药物的相对疗效。
研究人员将ALPINE的个体患者数据（IPD）与ASCEND的汇总数据进行匹配，并使用未固定的MAIC方法对这些数据进行比较，因为这两项试验缺乏共同的对照组。由于试验相对于大流行的时间安排，对ALPINE数据进行了调整，以考虑新冠肺炎的影响。基本病例分析人群调整包括所有被确定为预后因素或治疗疗效预测因素的变量。研究人员通过从已发表的ASCEND数据重建Kaplan-Meier曲线，从ASCEND的acalabrutinib臂获得伪PFS和OS IPD。
研究人员收集了327名参加ALPINE的患者和155名参加ASCEND的患者的IPD。ALPINE IPD的数据截止日期为2023年9月，中位随访时间为39个月。ASCEND IPD的数据截止时间为2020年10月，中位随访时间为36个月。在对场景进行敏感性分析以考虑不同变量集匹配的影响，然后对变量进行匹配、重新加权和调整后，对ALPINE意向治疗人群进行过滤，仅包括具有所选基线特征现有数据的患者，不包括SLL患者，共308名患者。人群调整使ALPINE有效样本量达到184.8名患者，相当于初始过滤人群的60%。
该分析的主要结果是研究者评估的PFS和OS，使用加权Cox比例风险模型在两项研究之间进行比较，以及CR，使用加权logistic回归模型进行比较。
ASCEND和匹配后ALPINE人群的基线特征相似。在ASCEND人群中，21.9%的患者年龄在75岁或以上，大多数患者（69.7%）为男性，37.4%的患者的ECOG表现状态（PS）为0。大多数患者（84.5%）来自欧洲。关于基因组状况，分别有16.2%、17.4%、25.2%和25.2%的患者存在IGHV突变、17p缺失、11q缺失和TP53突变。此外，32.4%和49.0%的患者分别有复杂的核型和庞大的疾病。共有77.4%的患者的β2微球蛋白水平高于3.5 mg/L，58.1%的患者患有Rai 0至II期疾病或Binet A/B疾病。总共，25.8%、11.0%和10.3%的患者分别接受过2次、3次和至少4次既往治疗；其由抗CD20抗体（83.9%）、除苯达莫司汀以外的烷基化物（85.8%）、先前的治疗由（30.3%）和嘌呤类似物（70.3%）组成。患者的中位绝对淋巴细胞计数为48.9 x 109个细胞/L，中位绝对中性粒细胞计数为3.8 x 109个单元/L，血小板计数为119.5 x 109个/L。
在匹配后的ALPINE人群中，21.9%的患者年龄在75岁或以上，大多数患者（69.7%）为男性，37.4%的患者ECOG PS为0。大多数患者（84.5%）来自欧洲。关于基因组状况，分别有16.2%、17.4%、25.2%和25.2%的患者出现突变IGHV、17p缺失、11q缺失和TP53突变。此外，28.6%和49.0%的患者分别有复杂的核型和庞大的疾病。共有62.8%的患者的β2微球蛋白水平高于3.5 mg/L，58.1%的患者患有Rai 0至II期疾病或Binet A/B疾病。总共，25.8%、11.0%和10.3%的患者分别接受过2次、3次和至少4次既往治疗，其中包括抗CD20抗体（83.9%）、除苯达莫司汀以外的烷基化物（85.8%）、苯达莫司汀（30.3%）和嘌呤类似物（70.3%）。患者的中位绝对淋巴细胞计数为49 x 109个细胞/L，中位绝对中性粒细胞计数为4 x 109个/L，中位血小板计数为119.0 x 109个单元/L。
未调整人群（比值比[OR]，2.88；95%CI，1.18-7.02；P=.0198）和基本病例调整人群（OR，2.90；95%CI，1.13-7.43；P=.0270）的CR结果分别有利于扎努鲁替尼。6个敏感性分析人群的PFS、OS和CR结果与基本病例调整后的人群结果一致。
研究作者指出了这项研究的几个局限性，包括假设试验之间的差异可以通过选择匹配的变量完全解释，从而可能产生偏差；由于数据不可用，MAIC中每个独立审查委员会缺乏PFS分析；以及由于两项试验的治疗暴露时间不同，扎努布替尼和阿克拉布替尼之间缺乏安全性比较。
Shadman总结道：“在评估个体治疗对患者的潜在影响时，头对头随机临床试验是黄金标准。MAIC旨在产生假设，前提是它们以适当的严谨性进行，以最大限度地减少潜在的偏差。”。
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