Asciminib（阿西米尼）如何对抗 CML？

酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 如 Asciminib 可治疗慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 （Ph+ CML）。它阻止 BCR-ABL1 融合蛋白的 ABL1 激酶活性，从而促进 CML 生长。在具有 T315I 突变的 Ph+ CML 中，Asciminib 已显示出优势。这种突变导致突变的BCR-ABL1，通常对治疗有抵抗力。由于 Asciminib 与 BCR-ABL1 蛋白的肉豆蔻酰口袋结合并将其锁定为无活性构象，因此它与其他变构药物不同。2021年10月29日，FDA（食品药品监督管理局）批准了Asciminib。

Asciminib是如何工作的？

导致致癌融合基因 BCR-ABL1 的费城染色体易位是驱动慢性粒细胞白血病 （CML） 进展的主要因素。酪氨酸激酶和这种蛋白质 BCR-ABL1 的转化活性增加并有助于 CML 的增殖。通过将融合蛋白锁定为非活性形式，变构抑制剂 Asciminib 可阻止蛋白质的致癌潜力。

Asciminib有什么好处？

费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 （CML） 成年患者接受 Asciminib 治疗。这种 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂通过变构结合 ABL 肉豆蔻酰口袋 （STAMP） 来阻断 BCR-ABL1 癌蛋白的异常激酶活性。这种有针对性的策略阻碍了癌细胞的生长和分裂，这有助于CML的管理。 Asciminib在临床实践中对CML患者表现出很强的疗效，这些患者已经进行了广泛的预处理和适当的安全性。它已被用于现实世界的情况，通常推荐平均剂量为 40 毫克，每天两次，尽管目前这些用途的数据很少。此外，Asciminib 可用于 CML 携带 T315I 突变或接受过至少两种酪氨酸激酶抑制剂的患者。它还在研究其治疗其他类型癌症的潜力。

临床研究

1、Ph+ CML-CP，既往接受过两种或多种 TKI 治疗： 这项开放标签、多中心、随机、主动对照试验评估了 Asciminib 治疗过去接受过两种或多种酪氨酸激酶抑制剂的慢性期患者 Ph+ CML 的疗效。根据显着细胞遗传学反应 （MCyR） 的程度分层的患者比例为 2：1，包括试验的 233 名参与者。Asciminib 的平均治疗时间为 67 周，而 Bosutinib 的平均治疗时间为 30 周。接受Asciminib治疗的患者在48周时的中位MMR率为29%，而接受博舒替尼治疗的患者的中位MMR率为13%。尽管MMR患者尚未达到中位缓解持续时间，但随访期平均为20个月。

2、具有 T315I 突变的 Ph+ CML-CP：一项开放标签的多中心研究评估了 Asciminib 治疗具有 T315I 突变的 Ph+ CML-CP 的疗效。该研究有45名年龄在65至86岁之间的患者，其中80%为男性，20%为女性。治疗平均持续108周。根据这项研究，42%的患者在第24周达到MMR，49%的患者在第96周达到MMR。该研究强调了理解T315I突变对治疗癌症的重要性。