吉列替尼（适加坦）吉瑞替尼是如何工作的？

吉尔特替尼是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种激酶，包括FLT3、AXL、ALK和c-kit。针对FLT3抑制，吉地替尼唯一靶向ITD和TKD突变，包括FLT3-ITD、FLT3-ITD-D835Y和FLT3-D835Y。Gilteritinib最终诱导表达FLT3-ITD的细胞凋亡。

吉列替尼（适加坦）的作用机制是什么？

Gilteritinib 抑制多种受体酪氨酸激酶。在体外药理学测定中，gilteritinib对FLT3、核磷蛋白1-间变性淋巴瘤激酶（ALK）、白细胞酪氨酸激酶、ALK和AXL酪氨酸激酶表现出体外活性（1 nmol/L时抑制率为>50%）。在 5 nmol/L 时，gilteritinib 还对原肌球蛋白受体激酶 A 和原癌基因酪氨酸蛋白激酶（TRKA、ROS、RET 和 MER）产生了超过一半的最大抑制作用。

在纳摩尔浓度（0 对照、0.1、1 和 10 nmol/L）下，吉替替尼抑制 FLT3 受体信号传导并产生剂量反应，例如，在表达 FLT3-ITD 的人 AML 细胞中，与对照组相比，将 STAT5 的磷酸化降低至 0%、蛋白激酶 B （AKT） 降低至 9% 和 ERK 降低至 1%。

Gilteritinib 降低外源性表达 FLT3 突变体的细胞增殖，包括 FLT3-ITD 和 -TKD 突变 FLT3-D835H、FLT3-D835Y 和 FLT3-ITD-D835Y，IC50 值为 0.92–2.1 nmol/L，并诱导表达 FLT3-ITD 的白血病细胞凋亡。 

此外，与对表达 FLT3-ITD 突变的细胞的影响相比，gilteritinib 对表达几种不太常见的 FLT3-TKD 突变的细胞具有相当的抑制作用 （21）。这包括检测 I836 突变、其他 D835 突变以及据报道在 AML 中发生的各种其他突变。然而，应该注意的是，它并非对所有 TKD 突变都具有活性，尤其是 F691 TKD 突变 。

吉列替尼（适加坦）是做什么用的？

2018年11月28日，FDA批准吉瑞替尼（Xospata;Astellas）是一种小分子FMS样酪氨酸激酶（FLT3）抑制剂，用于治疗经FDA批准的检测检测到FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病。

在ADMIRAL研究中，患者以2：1的比例随机接受吉瑞替尼或标准化疗，并根据对一线治疗的反应和预先设定的化疗强度进行分层。在吉瑞替尼组的138例患者中，根据完全缓解（CR）+CR和部分血液学恢复（CRh）率、CR+CRh持续时间以及从输血依赖性转换为输血独立性，进行中期分析确定疗效。中期分析时中位随访时间为 4.6 个月 [95% 置信区间 （CI），2.8-15.8 个月]，CR + CRh 率为 21%（95% CI，15%-29%），CR + CRh 的中位持续时间为 4.6 个月（范围，0.1-15.8+），从输血依赖到输血独立性的转化率为 31%。

2019 年 5 月 29 日批准的修订标签包括最终分析结果，显示与化疗相比，吉瑞替尼的总生存期 （OS） 有所改善（HR，0.64;95% CI，0.49–0.83;单侧 P = 0.0004;中位 OS，9.3 vs. 5.6 个月）。在高化疗强度和低化疗强度亚组中均观察到OS获益。标签包括分化综合征的方框警告和后部可逆性脑病综合征、QT 间期延长、胰腺炎和胚胎-胎儿毒性的警告。安全使用需要经常监测心电图和血液生化检查。长期安全性评估尚待评估。

总结

Gilteritinib （ASP2215， Xospata） 是一种小分子 FLT3/AXL 双重抑制剂。ADMIRAL研究表明，与挽救性化疗治疗复发/难治性（R/R）AML相比，GILTERITINIB具有更长的总生存期和更高的缓解率。