吉瑞替尼/吉列替尼(GILTERITINIB)对接受过其他FLT3抑制剂治疗的患者具有较好的疗效？

　吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效，并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶，在之前接受过索拉非尼治疗的患者中，54%的FLT3-ITD-D835突变患者达到完全缓解。而在激酶选择上，吉瑞替尼也显示了高度选择性，对c-KIT没有抑制作用（＞700倍）。

　　吉列替尼是一种小分子抑制剂，能够与FLT3激酶的活性位点结合，从而阻止FLT3磷酸化并抑制其下游信号通路的激活。在急性髓系白血病中，FLT3基因的突变会导致FLT3激酶的持续活化，进而促进细胞的增殖和生存。吉列替尼通过抑制FLT3激酶的活性，从而阻断这一恶性循环，达到治疗急性髓系白血病的目的。

　　吉瑞替尼的Ⅲ期临床研究（ADMIRAL研究）结果显示，在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者（n=371）中，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼治疗能显著延长总生存期（OS），中位OS为9.3个月vs 5.6个月（HR=0.64，95%CI 0.49-0.83；P=0.0004）。

　　AML是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计，到2029年，全球AML患者数量将以年增长率（AGR）2.51%的速度增至90264例。在预测期内，中国城镇的贡献率最高，确诊病例将从2019年的29535例增长到2029年的39991例（AGR为3.54%）。到2029年，8个国家（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的AML确诊病例预计将从99624例增加到124065例。

　　AML的靶向治疗，往往局限于特定基因突变，如IDH1/IDH2、NPM1、DNMT3A。Rosnet在1991年首次报道发现酪氨酸激酶家族新成员FLT3[3]。染色体13q12上的FLT3编码在正常造血干/祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶（RTK），通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3基因突变导致FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病。

　　多项临床研究显示，吉列替尼在急性髓系白血病的治疗中具有显著疗效。在一项随机对照试验中，接受吉列替尼治疗的患者相较于对照组，生存期显著延长，且生活质量也得到了改善。此外，吉列替尼还具有较低的耐药性，即使在先前接受过其他FLT3抑制剂治疗的患者中，仍然具有较好的疗效。

　　随着对急性髓系白血病发病机制的深入了解，越来越多的药物被开发出来。吉列替尼可以与其他药物联合应用，以提高治疗效果。例如，吉瑞替尼与化疗药物的联合应用已经在临床试验中取得了良好的效果。此外，吉列替尼还可以与免疫治疗药物联合应用，以增强免疫治疗效果。