吉妥单抗/吉妥珠单抗的作用与功效与副作用？

2017年9月吉妥单抗/吉妥珠单抗(Mylotarg)重新被FDA批准上市，同时FDA也批准该药物用于治疗两岁及以上的CD33阳性急性髓系白血病(AML)患者,Mylotarg是首个包括儿童AML适应症的药物,也是目前唯一一个靶向CD33的AML靶向治疗药物。

关于吉妥单抗/吉妥珠单抗

吉妥珠单抗是一种由人源化抗CD33单抗与脱氧核糖核酸(DNA)嵌入剂卡奇霉素(CLM)形成的抗体偶联药物。美国食品药品监督管理局(FDA)于2000年5月正式批准吉妥珠单抗用于治疗CD33阳性不宜接受化疗的60岁以上首次复发的AML患者。随后由于存在一定安全隐患,于2010年主动退市。在调整剂量并开展大量临床试验后,该药的获益-风险比最终得到认可, FDA于2017年重新批准吉妥珠单抗用于初诊及复发难治性CD33阳性AML患者。

 

吉妥单抗/吉妥珠单抗的作用

吉妥珠单抗是人源化抗CD33单抗与DNA嵌入剂CLM 形成的抗体偶联物。当接受吉妥珠单抗治疗时,它能够识别髓系白血病细胞表面高表达的CD33抗原并与之结合,形成抗原-抗体复合物介导细胞的内吞作用,在细胞内卡奇霉素从偶联物上水解游离,进入细胞核,导致双链DNA断裂、肿瘤细胞凋亡。

当吉妥珠单抗治疗AML患者时,通过靶向清除CD33阳性细胞产生抗肿瘤效应、恢复细胞造血功能,而正常造血细胞因为缺乏CD33的表达,不受吉妥珠单抗的影响。体外研究表明, 吉妥珠单抗诱导的细胞毒性与CD33表达水平呈正相关,CD33表达水平越高,吉妥珠单抗与CD33抗原位点结合越强,从而增强了对AML细胞的清除率。

 

吉妥单抗/吉妥珠单抗的功效

Sievers等将吉妥珠单抗(9 mg/m3,1/2周,共2剂)用于治疗年龄>60岁首次复发的CD33阳性AML患者,实验结果获得30%的总反应率(ORR),16%的CR,14%的CR伴细胞计数不完全恢复(CRi)。

MyloFrance-1 临床试验中,对57例首次复发的CD33阳性AML患者给予分次低剂量吉妥珠单抗(3 mg/m2, d1、 d4、d7)诱导治疗,15例获得CR(26%)和7例在GO治疗后接受造血干细胞移植(HSCT),中位无复发生存期(mRFS)达到11.6个月,未发现3级以上的肝脏毒性。

有研究显示,吉妥珠单抗联合HMAs也可治疗CD33阳性R/R-AML患者,观察到患者的CR/CRi和中位生存期(mOS)显著提高。同时进行的体外研究发现,阿扎胞苷预处理后的AML细胞对吉妥珠单抗治疗的反应增强。

综上所述, 吉妥珠单抗在CD33阳性R/R-AML患者中显示出良好的疗效和安全性。

吉妥单抗/吉妥珠单抗的副作用

多项研究表明,吉妥珠单抗治疗相关毒性在血液学方面，最常见的是可逆性骨髓抑制,特别是中性粒细胞缺乏和血小板减少,这可能与CD33表达于一些正常的早期分化的各系祖细胞及幼稚粒单核细胞表面有关。

在非造血系统方面主要包括转氨酶升高、高胆红素血症和VOD在内的肝脏毒性,这与吉妥单抗可被CD33阳性的肝细胞吸收并代谢、肝脏Kupffer 细胞表达CD33、卡奇霉素与抗体解离时被肝脏网状内皮系统吸收而产生不良反应有关。

而这些不良反应的发生与吉妥珠单抗剂量呈正相关,分次低剂量给药导致的Cmax降低将会降低吉妥珠单抗治疗相关毒性的发生率,但不影响疗效,因为患者对吉妥珠单抗疗效的反应并非严格取决于剂量。

总结

吉妥珠单抗作为第一个上市的CD33靶向抗体偶联药物,应用前景广阔。相关临床试验证实吉妥珠单抗无论是单药还是联合治疗,均在 CD33阳性AML患者中显示出明显的临床益处。