普纳替尼是第几代TKI？

是阿瑞雅德制药公司研制的第3代TKI,在普纳替尼Ⅰ期临床研究中显示,对第1、2代 TKI治疗失败的Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+CML)患者的疗效表现出了显著效果,而其中 T315I 突变患者的疗效更加显著。

关于普纳替尼

普纳替尼(Ponatinib)是阿瑞雅德制药公司研制的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) ,属于第3代TKI,是治疗成人慢性髓细胞白血病(CML)和Ph染色体阳性( Ph +)急性淋巴细胞白血病(ALL)的口服药物,目前主要用于对达沙替尼或尼洛替尼治疗无效或不能耐受的患者以及不适合伊马替尼后续治疗的患者,也可用于治疗T315I突变及其他突变的BCR-ABL酪氨酸激酶活性的患者。

普纳替尼的作用

普纳替尼是一种口服多靶点TKIs合成物，为pan-BCR-ABL抑制剂。其体外抑制ABL与T315I 突变ABL酪氨酸激酶活性的半抑制浓度(IC50）分别为0.4、2.0 nmol·L-1，IC50值在0.1 ~ 20 nmol·L-1，亦抑制其他致癌激酶的活性，包括血管内皮生长因子受体(VECFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、生促红素人肝细胞 (Eph)受体、胞质酪氨酸激酶Src 家族(SFK)、酪氨酸激酶膜受体基因( C-kit)、孤儿受体酪氨酸激酶( RET)、促血管生成素Ⅰ型酪氨酸激酶受体2(TIE2)和FMS样的酪氨酸激酶3 (FLT3 )。

普纳替尼的治疗效果

在Ⅱ期临床试验(PACE试验)中,给予449例曾经其他TKI治疗过的慢性期和晚期CML及 Ph +ALL患者口服帕纳替尼(45 mg , qd),结果显示，在267例慢性期CML患者中,56%达到主要细胞遗传学疗效反应,46%达到完全细胞遗传学疗效反应,34%达到主要分子学反应，且91%的受试者疗效会持续12个月;

其中64例 BCR-ABLT3151突变慢性期CML患者中,70%产生细胞遗传学疗效反应;在83例加速期CML、62例急变期CML、32例Ph +ALL对其他TKI耐药或不能耐受的患者中,达到主要血液学疗效反应分别为55%、31% 、41% ,达到主要细胞遗传学疗效反应分别为39%、23 %、47%;

而在18例加速期CML和46例急变期CML或Ph +ALL BCR-ABLT3lSI突变的患者中,达到主要血液学疗效反应分别为50%和33 % 。

总结

普纳替尼是一种不仅可用于治疗CML和Ph + ALL,也可用于治疗对第1.2代TKI耐药或不能耐受达的患者,还能够有效抑制BCR ABL T3151突变，在未来它可能取代伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼在CML治疗中的地位,可能是第1个真正意义上的广谱BCR ABL TKI,作为未来治疗CML的一线用药,是一种很有发展潜力的药物。