BLU-945单药治疗和联合奥西替尼(OSI)治疗先前接受治疗的晚期EGFR-突变体(表皮生长因子受体)的NSCLC

尽管一线OSI治疗结果有所改善，但晚期EGFRm非小细胞肺癌不可避免地会进展，但在EGFRL858R亚组(外显子19缺失患者的中位PFS分别为14.4和21.4 mo)。BLU-945是一种正在研究中的下一代口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)EGFR-激活T790M和C797X抗性突变，同时对EGFR野生型(WT)。临床前，BLU-945与OSI联合(组合)对L858R具有增强的效力，并且与OSI单独使用相比，延长了抗肿瘤反应的持久性。SYMPHONY (NCT04862780)是一项正在进行的BLU-945单药疗法(单药)或与OSI联用的首个人体1/2期研究。

方法:在1期剂量递增试验中，受试者(年龄≥18岁；转移性的EGFRm非小细胞肺癌；ECOG PS 0–1；治疗≥1 EGFR TKI)接受BLU-945单诺开始在25毫克QD。正在进行现场视察的受试者可以接受80毫克BLU-945现场视察，起始剂量为最高安全BLU-945单剂量的50%。每次剂量递增都遵循贝叶斯最优间隔设计。评估安全性，包括剂量限制性毒性(DLT)、药代动力学和循环肿瘤DNA (ctDNA)突变状态。

结果:截至2023年1月6日，108名受试者接受了BLU-945单声道(25-600毫克QD；100–300毫克BID)。受试者的既往治疗中值为3行，且基因组复杂，可检测到ctDNAEGFR基线时符合目标和/或不符合目标的阻力变化(46%)。DLT包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高、肝细胞溶解、疲劳、恶心、呕吐和低钠血症，发生剂量≥400 mg/d。最大耐受剂量为500 mg/d。最常见的AE为恶心(42%)、头痛(40%)、ALT升高(38%)、AST升高(37%)和呕吐(32%)。稳健的正点EGFR在第15天，在90%、85%和70%的小鼠中观察到ctDNA减少的活性EGFRT790M、C797S和L858R等位基因，剂量分别≥400 mg/d。当剂量≥400 mg/d时，48%的患者出现肿瘤缩小，包括部分缓解(PRs)。二十五名受试者接受了BLU-945(200-400毫克QD；100–200毫克BID)与OSI组合。受试者既往治疗的中位数为2行。最常见的组合AE是疲劳(36%)、腹泻(32%)、头痛(32%)和恶心(28%)。其他的EGFRWT AEs为皮肤干燥(20%)和皮疹(8%)。在BLU-945 300毫克QD和OSI组中报告了一例DLT(4级肺炎)。在≥300 mg/d时观察到肿瘤减少，包括2例进展为OSI的受试者的PRs。剂量增加仍在进行中。

结论:BLU-945 mono和combo与OSI一般具有良好的耐受性，并显示出稳定的目标EGFRctDNA减少，基因异质性、重度预处理患者肿瘤缩小。Combo显示BLU-945剂量下的反应低于mono，与相加益处一致。组合安全概况和目标活动为一线的进一步发展提供了理论基础。