吡托布替尼（LOXO-305）在套细胞淋巴瘤缓解率如何？

什么是吡托布替尼（LOXO-305）

aypirca（pirtobrutinib）经美国食品药品监督管理局批准在美国用于治疗经过至少两种系统治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性MCL的成年患者。

Pirtobrutinib在美国的批准吡妥布替尼于2023年1月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国使用。

套细胞淋巴瘤

Pirtobrutinib适用于经过至少两种系统治疗（包括Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。

慢性淋巴细胞白血病

Pirtobrutinib未被美国食品药品监督管理局批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

礼来制药公司（礼来）于2023年向美国食品药品监督管理局提交了吡托布替尼的申请，寻求加快批准其在使用BTK抑制剂和B细胞淋巴瘤-2（BCL2）抑制剂治疗CLL后用于治疗CLL。

吡托布替尼（LOXO-305）在套细胞淋巴瘤缓解率如何？

Pirtobrutinib（LOXO-305）阻断BTK的ATP结合位点，与伊布替尼不同，它与C481没有直接相互作用。Gomez等人最近的一项研究描述了药理学、生物物理和结构属性，这些属性详细说明了吡托布替尼与当前共价BTKi（伊布替尼、扎努布替尼和阿克拉布替尼）的区别。这项临床前研究证明，吡托布替尼与BTK和BTKC481取代突变体的差异结合阻止了激活环中的BTKY551磷酸化，并抑制了多个B细胞淋巴瘤细胞系和淋巴瘤异种移植物肿瘤生长中的BTK信号传导。

Pirtobrutinib是首个也是唯一一个获得美国食品药品监督管理局批准（2023年1月27日）用于R/R MCL患者的非共价可逆抑制剂。这是基于BRUIN 1/2期试验（NCT03740529）的有希望的结果，总有效率（ORR）为52%，完全有效率（CR）为13%。这项研究包括120名MCL患者，他们之前接受过共价BTKi-伊布替尼（67%）、阿克拉鲁替尼（30%）和扎努鲁替尼（8%）治疗。在这120例MCL病例中，83%的患者由于难治性或进行性疾病而停止了最后一次BTKi。

试验数据表明，吡托布替尼在所有测试剂量下都具有良好的耐受性（未达到最大耐受剂量）。更新后的数据已在ASH 2022会议上提交。这些数据表明，吡托布替尼可能是克服MCL中共价BTKi相关耐药性发展的潜在治疗策略。一项3期试验，BRUIN MCL-321（NCT04662255），在MCL患者（n = 500） ≥ 目前正在进行1项不包括既往BTKi的既往系统性治疗。

除了吡托布替尼，其他BTK靶向非共价抑制剂目前也在酝酿中。有前景的药物包括通过与BTK的K430、M477、D539形成氢键来抑制BTK的非尼布替尼（GDC-0853）和通过与E475、Y476残基形成氢键来结合BTK的奈塔布替尼。这些抑制剂已在MCL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和其他B细胞恶性肿瘤中进行了测试。

在1期临床试验中，这些药物已证明对BTKC481S突变B细胞恶性肿瘤具有可接受的安全性和疗效（NCT01991184，NCT03162536）。然而，只有少数MCL病例被纳入这些研究。因此，由于缺乏关于MCL人群中这些药物的令人信服的数据，目前无法对这些抑制剂在MCL中的疗效做出进一步的评论。