RET激酶抑制剂有哪些？药效如何？

自1985年发现RET受体酪氨酸激酶以来，已在多种甲状腺癌症亚型中发现了该蛋白的改变。在甲状腺乳头状癌中观察到RET基因重排，从而产生RET融合产物。相反，单个氨基酸取代和小的插入和/或缺失是遗传性和散发性甲状腺髓样癌的典型特征。

细胞外半胱氨酸的RET重排和突变促进二聚化和激酶激活，而RET激酶编码结构域的突变驱动二聚化非依赖性激酶激活。因此，RET激酶抑制是RET改变患者的一个有吸引力的治疗靶点。这种方法最初是使用多激酶抑制剂实现的，多激酶抑制剂影响包括RET激酶在内的多种失调途径。

在临床实践中，多激酶抑制剂在晚期甲状腺癌症患者中的使用产生了治疗效果，这与频繁且有时严重的不良反应有关。然而，在鉴定用于治疗晚期甲状腺癌症的新型有效和选择性RET激酶抑制剂方面取得了显著进展。尽管在未来的试验中需要扩大临床验证，但这些新化合物的持续抗肿瘤活性和改进的安全性正在为RET驱动的癌症的精确肿瘤学开辟一个令人兴奋的新时代。

转染过程中的重排酪氨酸激酶（RET）在转导涉及细胞生长和分化的信号中发挥作用。RET改变（即RET融合和点突变）与肺癌、甲状腺癌和其他癌症的发病机制有关。RET融合发生在10-20%的甲状腺乳头状癌和1-2%的非小细胞肺癌中，而RET点突变发生在约60-90%的晚期甲状腺髓样癌（MTC）中。

在任何选择性RET抑制剂可用之前，化疗、多靶向TKI和临床试验是RET替代的癌症患者的常见选择。包括卡博扎替尼和万代他尼在内的多靶向TKI已在临床上用于RET驱动的肺癌和甲状腺癌，但其对RET的抑制不足和脱靶毒性限制了更广泛的应用。同样，RET重排的NSCLC患者对免疫疗法的反应最小（ORR 6%）。

目前，两种选择性RET TKI在这一领域有所进展。Selpercatinib（LOXO-292）是首个获得批准的RET-TKI，用于晚期RET融合阳性NSCLC、甲状腺癌症和RET-突变MTC。在RET融合阳性NSCLC的治疗中，selpercatinib在系统治疗幼稚患者中的ORR为85%，在先前治疗的患者中为64%，在中枢神经系统转移患者中为91%[125]。在RET改变的甲状腺癌的治疗中，治疗初期和既往治疗的RET突变型MTCs患者的ORR分别为73%和69%，既往治疗的具有RET融合的甲状腺癌患者的ORRs为79%。总体而言，selpercatinib耐受性良好，531名患者中只有2%因TRAEs而停止治疗。

普拉塞替尼（BLU-667）最近获得了RET融合阳性NSCLC的滚动新药申请（NDA）。无论RET融合基因型或既往治疗状况如何，它都显示出有希望的临床疗效。接受RET融合治疗的幼稚NSCLC患者的ORR为73%，接受铂治疗的患者为61%。它耐受性良好，大多数TRAE为1-2级，包括AST升高（31%）、贫血（22%）、ALT升高（21%）、便秘（21%）和高血压（20%）[127]。除NSCLC外，普拉司替尼对多种晚期RET融合阳性实体瘤也有广泛的抗肿瘤活性报道；肿瘤类型包括甲状腺乳头状癌、未分化甲状腺癌症、癌症胰腺癌、癌症结肠癌等。

对选择性RET抑制剂的耐药性机制的最新证据仍然有限。RET G810溶剂前沿突变代表了对selpercatinib耐药性的复发机制，在开发更强效或下一代RET TKIs时应予以考虑。