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阿达格拉西布在KRAS G12C +非小细胞肺癌中显示出持久的活性

发布日期:2023-09-15 浏览次数:

根据2023年癌症世界会议(WCLC)上发表的1/2期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)的剂量扩展和剂量递增部分的研究结果,KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌症(NSCLC)患者在接受阿达格西布(Krazati)治疗时表现出持久的疗效。

Shirish M.Gadgeel医学博士的研究结果表明,在中位随访26.9个月后,患者(n=132)的中位总生存期(OS)为14.1个月(95%CI,9.2-18.7),1年OS率为52.8%,2年生存率为31.3%,为6.9个月(95%CI,5.4-8.7),患者的1年PFS发生率为35.0%,2年发生率为13.9%。疾病控制率为80%,43%的患者出现客观反应(n=55/128),中位反应持续时间(DOR)为12.4个月(95%CI,7.0-15.1)。

阿达格拉西布在KRAS G12C +非小细胞肺癌中显示出持久的活性

密歇根州底特律市亨利·福特癌症研究所血液学/肿瘤科负责人、患者体验和临床护理副主任Gadgeel说:“Adagrasib表现出了持久的临床益处,而且没有新的安全信号。”。“该药物似乎耐受性良好,尤其是服用该药物超过1年的患者。”

Adagrasib之前于2022年12月12日获得了加速批准,这是基于KRYSTAL-1第2阶段队列A的发现,其中KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的客观有效率(ORR)为43%(95%CI,34%-53%)。

在这项多中心、单臂、开放标签研究中,入选的患者年龄至少为18岁,ECOG表现状态高达1,包括那些接受过治疗、稳定的中枢神经系统(CNS)转移的患者。研究人员选择阿达格拉西布作为治疗药物,因为它的半衰期长,为23小时,具有剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统穿透等其他有利特性。在研究的第2阶段,共价抑制剂以600mg口服,每天两次。ORR是DOR、PFS、1年生存率、OS和安全性的主要终点,包括次要终点。中枢神经系统转移和并发症患者的临床活动是一个探索性的终点。

基线特征与先前报告的特征一致;疗效人群中的患者中位年龄为64岁(25-89岁),大多数患者为女性(55%)和白人(83%)。大多数患者的ECOG表现评分为1(83%),转移性疾病(89%),腺癌(97%),并且之前接受过铂和抗PD-1/PD-L1治疗(98%)。既往接受的全身治疗的中位数为2(范围1-7),其中1(43%)、2(35%)、3(10%)或至少4(12%)行。

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基线时对突变的亚组分析显示,TP53(n=42)、CDKN2A(n=12)、STK11(n=44)和KEAP1(n=25)突变患者的中位OS分别为18.7个月(95%CI,11.3-27.0)、13.0个月、9.2个月(95%CI,5.0-12.7)和5.7个月(95%CI,3.6-9.2)。TP53突变组的中位PFS为8.7个月(95%CI,5.0-12.1),CDKN2A突变组为8.4个月(95%CI,1.2-11.9),STK11突变组为4.2个月(95%CI,3.9-6.1),KEAP1突变组则为4.1个月(95%CI,2.7-5.6)。

基线时有中枢神经系统转移的患者(n=26)的中位OS为14.7个月(95%CI,7.5-19.3),中位PFS为6.9个月(95%CI,4.1-11.9)。

Gadgeel说:“剂量调整,定义为任何剂量中断或任何剂量减少,似乎不会影响阿达格拉西布的疗效。”。在应答者中,所有疗程超过1年的患者(60%;n=33)和所有疗程超过2年的患者都发生了剂量调整(22%;n=12)。所有剂量调整患者的1年OS为53.3%,2年OS为32.1%。

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在接受阿达格拉西布治疗至少1年的患者中(n=43),67%的患者在治疗1年后出现新的治疗相关不良事件(TRAE)。新发的2级或更高级别TRAE包括1名经历2级腹泻的患者;1年后没有患者出现2级或更高的肝毒性。

Gadgeel说:“重要的是,即使进行了长期随访,在免疫治疗30天内开始服用该药物的12名患者中,没有一人出现3级或更大的肝毒性,只有1人因3级肝毒性而停药。”。

确认性3期KRYSTAL-12(NCT04685135)正在评估既往接受过KRAS G12C突变NSCLC治疗的患者中阿达格拉西布与多西他赛的疗效,并正在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚招募患者。

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