阿达格拉西布在KRAS G12C +非小细胞肺癌中显示出持久的活性

根据2023年癌症世界会议（WCLC）上发表的1/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的剂量扩展和剂量递增部分的研究结果，KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌症（NSCLC）患者在接受阿达格西布（Krazati）治疗时表现出持久的疗效。

Shirish M.Gadgeel医学博士的研究结果表明，在中位随访26.9个月后，患者（n=132）的中位总生存期（OS）为14.1个月（95%CI，9.2-18.7），1年OS率为52.8%，2年生存率为31.3%，为6.9个月（95%CI，5.4-8.7），患者的1年PFS发生率为35.0%，2年发生率为13.9%。疾病控制率为80%，43%的患者出现客观反应（n=55/128），中位反应持续时间（DOR）为12.4个月（95%CI，7.0-15.1）。

密歇根州底特律市亨利·福特癌症研究所血液学/肿瘤科负责人、患者体验和临床护理副主任Gadgeel说：“Adagrasib表现出了持久的临床益处，而且没有新的安全信号。”。“该药物似乎耐受性良好，尤其是服用该药物超过1年的患者。”

Adagrasib之前于2022年12月12日获得了加速批准，这是基于KRYSTAL-1第2阶段队列A的发现，其中KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的客观有效率（ORR）为43%（95%CI，34%-53%）。

在这项多中心、单臂、开放标签研究中，入选的患者年龄至少为18岁，ECOG表现状态高达1，包括那些接受过治疗、稳定的中枢神经系统（CNS）转移的患者。研究人员选择阿达格拉西布作为治疗药物，因为它的半衰期长，为23小时，具有剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统穿透等其他有利特性。在研究的第2阶段，共价抑制剂以600mg口服，每天两次。ORR是DOR、PFS、1年生存率、OS和安全性的主要终点，包括次要终点。中枢神经系统转移和并发症患者的临床活动是一个探索性的终点。

基线特征与先前报告的特征一致；疗效人群中的患者中位年龄为64岁（25-89岁），大多数患者为女性（55%）和白人（83%）。大多数患者的ECOG表现评分为1（83%），转移性疾病（89%），腺癌（97%），并且之前接受过铂和抗PD-1/PD-L1治疗（98%）。既往接受的全身治疗的中位数为2（范围1-7），其中1（43%）、2（35%）、3（10%）或至少4（12%）行。

基线时对突变的亚组分析显示，TP53（n=42）、CDKN2A（n=12）、STK11（n=44）和KEAP1（n=25）突变患者的中位OS分别为18.7个月（95%CI，11.3-27.0）、13.0个月、9.2个月（95%CI，5.0-12.7）和5.7个月（95%CI，3.6-9.2）。TP53突变组的中位PFS为8.7个月（95%CI，5.0-12.1），CDKN2A突变组为8.4个月（95%CI，1.2-11.9），STK11突变组为4.2个月（95%CI，3.9-6.1），KEAP1突变组则为4.1个月（95%CI，2.7-5.6）。

基线时有中枢神经系统转移的患者（n=26）的中位OS为14.7个月（95%CI，7.5-19.3），中位PFS为6.9个月（95%CI，4.1-11.9）。

Gadgeel说：“剂量调整，定义为任何剂量中断或任何剂量减少，似乎不会影响阿达格拉西布的疗效。”。在应答者中，所有疗程超过1年的患者（60%；n=33）和所有疗程超过2年的患者都发生了剂量调整（22%；n=12）。所有剂量调整患者的1年OS为53.3%，2年OS为32.1%。

在接受阿达格拉西布治疗至少1年的患者中（n=43），67%的患者在治疗1年后出现新的治疗相关不良事件（TRAE）。新发的2级或更高级别TRAE包括1名经历2级腹泻的患者；1年后没有患者出现2级或更高的肝毒性。

Gadgeel说：“重要的是，即使进行了长期随访，在免疫治疗30天内开始服用该药物的12名患者中，没有一人出现3级或更大的肝毒性，只有1人因3级肝毒性而停药。”。

确认性3期KRYSTAL-12（NCT04685135）正在评估既往接受过KRAS G12C突变NSCLC治疗的患者中阿达格拉西布与多西他赛的疗效，并正在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚招募患者。