帕曲妥单抗在预处理的EGFR突变NSCLC中引起持久反应

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种HER3定向抗体-药物偶联物，在晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有临床意义和持久的疗效，根据2年世界肺癌大会期间提出的01期HERTHENA-Lung04619004试验（NCT2023）的结果，该试验（）同时发表在临床肿瘤学杂志。

在既往接受过EGFR TKI和铂类化疗的所有患者中，确认的总缓解率（ORR）为29.8%（95%CI，23.9%-36.2%）（n = 225），包括1例达到完全缓解（CR）的患者。疾病控制率为73.8%（95%CI，67.5%-79.4%），中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月（95%CI，4.9-7.8）。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI，5.1-5.9），中位总生存期（OS）为11.9（95%CI，11.2-13.1）。

“HERTHENA-Lung01的结果提供了令人信服的证据，证明patritumab deruxtecan在经过严重预处理的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效，”纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的胸部肿瘤学家和早期药物开发专家Helena A. Yu医学博士在新闻发布会上说。3“在广泛的HER3表达和EGFR TKI耐药的不同机制以及在脑转移患者中观察到的抗肿瘤活性中观察到的具有临床意义的疗效，强调了patritumab deruxtecan成为治疗选择有限的肺癌患者群体的重要治疗选择的潜力。

Patritumab deruxtecan之前于2021年1月获得FDA的突破性治疗指定，用于治疗在接受第三代TKI和铂类药物治疗时或之后出现疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者。监管决定基于31402期U102-A-U03260491研究（NCT39）的结果，该研究显示，在以95.26mg / kg（n = 52）的剂量接受药物的患者中，ORR为5%（6%CI，57%-8%）。此外，中位PFS为2.95个月（4%CI，4.8-3.72），DCR为95%（59%CI，83%-<>%）。

关键的HERTHENA-Lung01试验招募了晚期EGFR突变NSCLC患者，这些患者在最近的全身治疗中经历了疾病进展。需要先进行EGFR TKI和铂类化疗的治疗，以及治疗前的肿瘤组织。允许非活动或既往治疗过的无症状脑转移的患者。

患者最初被随机分配1：1接受固定剂量为5.6mg / kg（n = 225）或通过升级给药方案（n = 50）的patritumab deruxtecan。然而，在对1期数据进行益处风险评估后，升级组被关闭。仅提供了来自5.6毫克/千克组的数据。

主要终点通过盲法独立中心评价（BICR）确认ORR。BICR评估的DOR代表了关键的次要终点。

参加 2 HERTHENA-Lung01 的患者接受了大量预治疗，既往治疗的中位数为 3 线（范围为 1-11），并显示出不良的预后特征。中位年龄为64岁（范围，37-82），大多数患者为女性（59%），ECOG体能状态为1（66%），有中枢神经系统（CNS）转移史（51%），有Ex19del EGFR激活突变（63%）。858%的患者报告了L36R突变。自初步诊断以来的中位时间为41.0个月（范围为9.1-224.7），基线时有脑转移（32%）和肝转移（33%）的患者。

在既往治疗方面，26%的患者既往有2次治疗，73%的患者接受过2次或更多次治疗。大多数患者既往接受过第三代EGFR TKI（93%），40%的患者既往接受过免疫治疗。

该研究的其他结果表明，在患者亚组中观察到疗效，包括先前接受过第三代TKI和铂类化疗的患者（n = 209）。在该亚组中，确诊的ORR为29.2%（95%CI，23.1%-35.9%），包括1个CR。DCR为72.7%（95%置信区间，66.2%-78.6%）。此外，中位PFS为5.5个月（95%CI，5.1-6.4），中位OS为11.9个月（95%CI，10.9-13.1）。

在EGFR TKI耐药的多种机制中观察到确认的反应。EGFR依赖性疾病（n = 34）、EGFR依赖性疾病（n = 81）、EGFR依赖性和独立性疾病（n = 32）以及未确定耐药机制的患者（n = 77）的确认ORR分别为32.4%（95%CI，17.4%-50.5%）、27.2%（95%CI，17.9%-38.2%）、37.5%（95%CI，21.1%-56.3%）和27.3%（95%CI，17.7%-38.6%）。

值得注意的是，基线时未接受放疗的脑转移患者（n = 30）使用patritumab deruxtecan具有颅内疗效。根据CNS RECIST标准，CNS BICR确认的颅内ORR为33.3%（95%CI，17.3%-52.8%），CR率为30.0%。DCR为76.7%（95%CI，57.7%-90.1%），中位DOR为8.4个月（95%CI，5.8-9.2）。

帕特妥单抗表现出可管理和可耐受的概况;大多数患者出现任何级别的治疗紧急不良反应 （99.6%）。均报告了与治疗中断（7.1%）、剂量减少（21.3%）和剂量中断（40.4%）相关的TEAEs。3级或更高TEAE的发生率为64.9%。大多数患者（95.6%）发生与治疗相关的TEAEs，包括与（1.8%）相关的事件，3级或更严重的事件（45.3%）和严重的TEAEs（15.1%）。

间质性肺疾病很少发生 （5.3%），报告的严重程度为 1 级 （0.4%）、2 级 （3.6%）、3 级 （0.9%） 和 5 级 （0.4%）。其他常见的 1 级或 2 级 TEAE 包括恶心 （63%）、血小板减少症 （44%）、食欲下降 （39%） 和便秘 （34%）。3级或更高等级的TEAE包括血小板减少症（21%），中性粒细胞减少症（19%），贫血（14%）和白细胞减少症（10%）。

正在进行的帕特鲁单抗试验包括一项 3 期试验与铂类化疗，用于第三代 EGFR TKI 治疗进展后的 EGFR 突变 NSCLC 患者（HERTHENA-Lung02;NCT05338970）和一项1期试验，联合奥希替尼（Tagrisso）治疗一线奥希替尼进展后的EGFR突变NSCLC患者或既往未经治疗的患者（NCT04676477）。