Lumakras（sotorasib，AMG 510）精准癌症药物靶向KRAS NSCLC

几十年的研究可能最终确定了如何靶向KRAS，这是肺癌和其他癌症的主要基因驱动因素。在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上公布的初步研究结果显示，目前被称为Lumakras“AMG510”的新型精准癌症药物产生了50%的应答率，随访数据证实了这些令人鼓舞的结果。最近可用的试验结果表明，Lumakras组合更有效，并开始可用。

美国食品和药物管理局（FDA）批准了Sotorasib的突破疗法指定，该药物以Lumakras的名义上市，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性癌症（NSCLC）患者。

CodeBreaK 100临床研究的结果在2022年AACR年会上更新，该研究评估了KRAS G12C小鼠晚期NSCLC患者的Lumakras，这些患者之前的两种抗癌疗法均未通过。数据证实，KRAS G12C突变型NSCLC患者的有效率为40%，1年时的总生存率为51%，2年时的总体生存率为32.5%，其中大多数患者之前接受过铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。中位反应持续时间为12.3个月，50.6%的反应者至少有12个月的反应。

KRAS是一种影响肺癌、胰腺癌和结直肠癌生长的致癌基因。AMG510是第一种进入临床测试的药物，它与突变的KRAS蛋白结合，从而“关闭”其发出的触发细胞分裂和癌症细胞生长的信号。

Lumakras通过将KRAS G12C永久性阻断在非活性GDP结合状态下而不可逆地抑制KRAS G12C，是第一种特异性结合KRAS中突变蛋白的新型小分子抑制剂。G12C发生在大约13%的非小细胞肺癌、3%至5%的结直肠癌和1%至3%的其他癌症中。

在CODEBREAK 100试验中，TP53（野生型，40%；突变体，39%）、STK11（野生型、39%；突变体，40%）和KEAP1（野生类型、44%；突变体，20%）同时发生突变的患者也出现了应答。

关于KRAS癌基因的更多信息

癌症研究的一个关键里程碑是发现了一组被称为RAS家族的基因。RAS是一种致癌基因，是一种编码蛋白质的基因，蛋白质的功能是打开细胞生长和分裂的各种基因。这些基因是正常细胞周期中复杂的参与者，对细胞内外的线索做出反应，这些线索调节细胞生长和分裂的速度。此外，还有无数与RAS相互作用的蛋白质，包括细胞表面的受体，通过蛋白质相互作用的复杂回路将信号传递到细胞中，最终结果是基因表达的变化。RAS基因的突变会导致永久性的“开启”开关，从而导致不受抑制的细胞分裂，从而导致癌症。

AS癌基因有三种类型，分别命名为NRAS、GRAS和KRAS。尽管这三种突变都可能导致癌症，但KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因。大约40%至50%的人类结直肠癌具有突变的KRAS基因。最近开发的实验室检测能够将具有这种突变的肿瘤与具有正常（也称为野生型）KRAS的肿瘤区分开来。

这有几个治疗意义。具有非突变或野生型KRAS的癌症对一类称为表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的生物制剂敏感。EGFR是细胞表面的一种受体，与一种名为表皮生长因子（EGF）的生长因子结合。这种受体激活促进细胞生长和分裂的细胞途径，KRAS是这一过程中的关键参与者之一。阻断EGF受体可消除癌症细胞持续生长的重要信号。在癌症中研究的两种EGFR靶向药物是Erbitux®（西妥昔单抗）和Vectibix（帕尼单抗）。

KRAS G12C突变癌的Lumakras联合方案数据

CodeBreaK 101 1b期研究评估了Lumakras的安全性和有效性™ 用于治疗KRAS G12C突变癌症患者的10多种不同的研究组合方案。

Lumakras可以安全地与化疗相结合，并且在先前未经治疗的KRAS突变晚期NSCLC患者中显示出显著的活性。在20例患者中，65%的患者有反应，疾病控制率为100%。在二线环境中，13名患者中有54%有反应，疾病控制率为85%。研究人员报告称，患者对治疗方案的反应与PD-L1表达评分无关。

基于这些有希望的结果，Amgen启动了CodeBreaK 202的III期临床试验，在KRAS G12C突变型PD-L1阴性晚期NSCLC患者的一线环境中，将Lumakras卡铂培美曲塞与标准化疗加检查点抑制剂Keytruda（pembrolizumab）进行比较。

Lumakras与泛-ErbB酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼和促分裂原活化蛋白激酶抑制剂曲美替尼（MEKi）的研究结果在2021年10月9日举行的分子靶点和癌症治疗学虚拟国际会议上发表。

LUMAKRAS和阿法替尼联合治疗组招募了33名KRAS G12C突变非小细胞肺癌NSCLC）重度预治疗患者，其中包括5名先前接受LUMAKRAS单药治疗的患者。评估患者的客观有效率分别为20%和35%。

对41例患者、18例NSCLC患者、18名结直肠癌癌症患者和5例其他实体瘤患者进行了LUMAKRAS和曲美替尼的联合评价。在使用KRASG12C抑制剂的CRC患者中，9%的患者获得部分缓解，在之前使用KRASG1 2C抑制剂治疗的患者中，14%的患者获得了部分缓解。在使用KRASG12C抑制剂的NSCLC患者中，20%的患者获得部分缓解。