艾伏尼布（拓舒沃）治疗急性髓系白血病的缓解率如何？

急性髓系白血病（AML）是一组异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓、血液和/或其他组织中的髓系前体细胞（即成纤维细胞）的克隆扩增。它通常由体细胞突变[例如异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变]引起，这些突变改变了成纤维细胞增殖、存活、分化和/或自我更新的正常机制。发病机制还可能涉及细胞遗传学改变和/或表观遗传学机制失调。AML是根据骨髓或血液中存在≥20%的成纤维细胞来诊断的；然而，准确的分类需要多学科的诊断研究。AML是成人最常见的急性白血病类型，50%以上的患者被诊断为年龄≥65岁。

在约6-16%的AML患者中发现IDH1基因突变。IDH1编码一种关键代谢酶IDH1，位于细胞质和过氧化物酶体中，催化异柠檬酸的可逆NADP+依赖性氧化脱羧反应产生α-酮戊二酸。其他代谢IDH酶，即IDH2和IDH3（由IDH2和ID H3编码）位于线粒体中。IDH1的突变导致新形态酶活性，导致NADH和α-酮戊二酸转化为NADP+和D-2-羟基戊二酸（D-2HG）。突变型IDH1酶在细胞中产生高水平的D-2HG[10]；D-2HG的细胞积累竞争性抑制α-酮戊二酸依赖性酶，后者阻止正常造血分化并促进肿瘤发生。IDH1或IDH2突变AML患者与高并发NPM1突变率、中等风险细胞遗传学、血小板计数增加、诊断时骨髓母细胞数量高以及患者年龄较大有关。AML中IDH1或IDH2突变的预后意义（即与野生型IDH形式的疾病相比）仍然存在争议。

AML的标准治疗方案通常包括诱导化疗（例如，年龄<60岁的患者使用阿糖胞苷和蒽环类药物），然后是缓解后治疗以及支持性护理。诱导治疗策略受患者年龄、既往骨髓发育不良或细胞毒性治疗史以及可能影响表现状态的共病情况的影响。对于不符合标准诱导治疗条件的患者（如老年患者或无法耐受强化化疗的患者），可以实施其他治疗策略，如单剂化疗、基于低甲基化剂的治疗（如氮胞苷）或最佳支持性护理（如羟基脲或输血支持）。尽管有这些方法，AML患者的预后通常较差；该疾病在诊断后5年内的估计存活率仅为27.4%。<60岁患者的完全缓解率很少超过70%，>60岁患者达到50%。此外，大多数获得CR的患者将在诊断后3年内出现疾病复发。

最近已经做出了大量努力来开发新的癌症治疗方法，以分子靶向个体的基因组图谱，从而改善临床结果并预防与标准化疗相关的毒性。

其中一种新型药物是口服伊沃西替尼（Tibsovo®），这是一种一流的、强效的、选择性的易感突变IDH1酶小分子抑制剂，用于治疗携带IDH1突变的癌症患者。在体外和体内，临床相关浓度的伊沃西替尼抑制突变型（而非野生型）IDH1酶的功能，从而降低升高的D-2HG水平，并逆转对髓系成纤维细胞分化的抑制。

结果显示，客观缓解率为83.3%，38.9%的患者完全缓解（CR）。CR的中位时间为1.87个月（范围为1.0-5.6）。在分析时，尚未达到CR的中位持续时间（范围，1.9-80.8个月），中位总生存期为35.7个月（范围，3.7-88.7）。

在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的9例患者中，6例（66.7%）在基线后任何≥56天内独立于输血。研究中没有报告新的安全信号。