艾伏尼布（拓舒沃）临床效果？

在258名IDH1突变的晚期血液系统恶性肿瘤成年患者中，包括179名复发或难治性AML患者，进行了一项开放标签、剂量递增（n=78）+扩大期（n=180）的口服伊沃西替尼多中心研究。在剂量递增阶段，患者队列接受了剂量从100 mg每日两次到300–1200 mg每日一次不等的伊沃替尼。根据有关伊沃西替尼的安全性、药代动力学和疗效的现有数据，选择在扩张阶段评估的剂量为伊沃西替尼500 mg，每日一次。Ivosidenib分28天周期给药。

药效学效应

在每天接受一次伊沃西替尼500 mg治疗的患者中，到第14天，血浆和骨髓中的D-2HG受到最大抑制，随后在整个治疗过程中维持D-2HG抑制。值得注意的是，平均血浆D-2HG的下降程度与健康个体的报告相当。在每天一次的800或1200mg的较高剂量下没有观察到额外的D-2HG抑制。尽管D-2HG形成的抑制表明突变IDH1的药理学抑制，但D-2HG的抑制程度和基线水平不能预测对伊沃西替尼的临床反应。

临床疗效

在1期试验中，对125名复发或难治性IDH1突变AML患者进行了每日一次口服伊沃西替尼500 mg的临床疗效评估。为了有资格纳入这一主要疗效人群，患者需要：

1、复发（即第二次或以后复发，干细胞移植后复发，或初次治疗后≤1年复发）或难治性（即诱导或再诱导化疗难治性）的IDH1突变阳性AML；

2、在分析截止日期（2017年5月12日）前≥6个月，接受开始剂量为500 mg的伊沃西替尼，每日一次；

3、基线ECOG-PS得分为0-2；

4、基于前瞻性中心测试的IDH1突变记录（使用美国食品药品监督管理局批准的伊沃西替尼治疗选择测试进行回顾性确认）。

在主要疗效人群中，患者的中位年龄为67岁（18-87岁），52%为男性，66%为原发性AML。患者既往接受过2次治疗的中位数（范围1-6），细胞遗传学风险状况中等（53%）或较差（30%）（其余患者的状况未知），接受伊沃替尼治疗的中位数为3.9个月（范围0.1-25.8个月）。

使用修改后的2003年国际工作组AML反应标准评估伊沃西替尼的临床疗效，其中主要终点是研究人员评估的CR率（定义为<5%骨髓母细胞合并中性粒细胞绝对计数>1×109/L和血小板计数>100×109/L），或申办方评估的部分血液学恢复的CR（CRh；定义为<5%骨髓母细胞结合中性粒细胞绝对计数>0.5×109/L和血小板计数>50×109/L）（以下称为CR/CRh反应）。还评估了其他临床终点。除非另有说明，否则讨论的结果是在主要疗效人群中。

临床反应

伊沃西替尼500 mg，每日一次，提供了令人鼓舞的CR/CRh、CR和总反应率和持续时间。值得注意的是，在获得CR/CRh最佳反应的患者中，所有患者都在开始伊沃西替尼治疗的6个月内获得了首次CR/CRh反应。亚组分析表明，除了既往治疗方案的数量外，所有基线人口统计数据和疾病特征的CR/CRh应答率都是一致的：既往接受过一种治疗方案的患者的CR/CRh应答率（46%）高于既往接受过≥3种治疗方案（15%）的患者。

主要疗效人群中125名患者的CR和CRh反应率和持续时间与179名复发或难治性AML患者的总人群中观察到的相似（即主要疗效人群加上符合上述复发/难治性AML资格标准的患者）。此外，在101名基线共突变≥1的患者（如DNMT3A、NPM1和/或SRSF2）中，在扩增期每天接受一次伊沃西替尼500 mg，有CR/CRh反应的患者的共发生突变的平均数明显低于没有CRh反应的人（1.8对2.6共发生突变；p=0.0017）。尽管受体酪氨酸激酶途径基因（如NRAS、KRAS、LT3、KIT、NF1、PTPN11、BRAF、MAP2K1和RET）的突变在没有CRh或CRh的患者中发生的频率明显更高（p=0.003）与那些获得CR或CRh作为最佳反应的患者相比，没有特定的预先存在的单基因突变被认为是伊沃西替尼治疗后临床反应或耐药性的重要预测因素。

总体生存率

每天一次服用500 mg伊沃西替尼治疗可提高总生存率和持续时间。中位总生存期为8.8个月，中位随访时间为14.8个月（范围为0.2-30.3个月），在获得CR/CRh反应的患者中，伊沃西替尼治疗18个月后的生存率为50.1%（截止日期前未达到中位）。

获得非CR/CRh反应（即血液学或血小板恢复不完全的CR，不符合CRh标准的形态学无白血病状态和/或部分缓解）的患者的中位总生存期估计为9.3个月，未获得反应（即稳定或进展性疾病）的患者为3.9个月。

输血独立性

除了CR/CRh反应的发生率和持续时间外，美国批准伊沃西替尼500 mg每日一次也是基于从输血依赖性转化为输血独立性的比率。伊沃西替尼治疗后，在所有反应类别中都观察到了输血独立性的获得和维持。在基线时依赖血小板和/或红细胞输注的84名患者中，35%的患者在伊沃西替尼治疗期间≥56天不依赖输注。在基线时不依赖输血的41名患者中，56%的患者在伊沃西替尼治疗期间保持了≥56天的输血独立性。

依沃西德尼500 mg，每日一次，随着时间的推移，降低了骨髓母细胞的平均百分比（基线时≈50%，而依沃西迪尼12个28天周期后≈10%），并在没有骨髓再生障碍的情况下诱导骨髓分化和三系造血恢复（与药物的作用机制一致）。随着时间的推移，血液学变量也比基线有所改善，在伊沃西尼治疗≤12个周期后，平均血小板计数从≈60增加到130×109/L，平均绝对中性粒细胞计数从≈0.5增加到≈3.3×109/L。与其他反应相比，在伊沃西替尼治疗期间，获得CR/CRh反应的患者的暴露调整后发热性中性粒细胞减少症（任何级别）和3/4级感染率较低。

突变清除率

IDH1突变清除率被定义为无法检测突变的IDH1（mIDH1）变异等位基因[使用下一代测序（NGS）基金会评估的变异等位频率（VAF）截止值为1%™ Heme Panel]在研究期间的≥1个时间点，使用高度灵敏的数字聚合酶链式反应技术对骨髓单核细胞（BMMC）进行检测。在31名扩张期患者中，他们获得了CR或CRh的最佳反应，并且有BMMC和中性粒细胞的纵向mIDH1 VAF数据，23%（7名患者）在每天一次服用500 mg伊沃西替尼治疗后，BMMC中的IDH1突变被清除。随着时间的推移，这些患者骨髓单核细胞和中性粒细胞中IDH1突变的平均水平下降。在每天服用一次伊沃西替尼500 mg未达到CR/CRh的任何患者中均未观察到IDH1突变的清除（n=33）。

此外，初步发现表明，BMMC中IDH1突变清除的患者可能比未清除的患者有更长的反应时间和总生存期。IDH1突变清除患者的CR/CRh的中位持续时间和总生存期分别为11.1和14.5个月，而在没有IDH1突变消除的患者中，相应的值分别为6.5和10.2个月。