艾伏尼布（Ivosidenib）的临床药代动力学和药效学

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变导致肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的形成，该代谢产物在几种固体和液体肿瘤中升高。Ivosidenib（AG-120）是突变型IDH1蛋白的靶向、强效口服抑制剂。我们在一项I期研究（ClinicalTrials.gov NCT02074839）中描述了伊沃西替尼在IDH1突变的晚期血液系统恶性肿瘤患者中的详细药代动力学和药效学。

方法

患者在28天的连续周期中接受单次和多次口服剂量的伊沃西替尼，从每天两次100 mg到每天一次1200 mg（QD）。以常规间隔评估血浆中伊沃西替尼和2-HG以及骨髓中2-HG的浓度。血浆4β-羟基胆固醇/胆固醇比率被评估为CYP3A活性的标志物。

后果

Ivosidenib在单次和多次给药后被迅速吸收并缓慢消除（半衰期72–138小时）。Ivosidenib表现出剂量和时间依赖性的药代动力学，暴露量与剂量成亚比例增加，清除率随剂量增加而增加。在接受500 mg QD伊沃西替尼治疗的大多数患者中，血浆2-HG浓度被最大限度地持续抑制，达到接近健康受试者的浓度。Ivosidenib的药代动力学不受轻度或中度肾损伤、轻度肝损伤、年龄、体重、性别、种族或弱CYP3A4抑制剂或诱导剂联合给药的影响。中度至强烈的CYP3A4抑制剂降低了伊沃西替尼的清除率。依沃西德尼还诱导CYP3A酶活性，每天一次服用500 mg依沃西替尼时，4β-羟基胆固醇/胆固醇比率增加119–168%。

结论

伊沃西替尼500 mg QD在IDH1突变的晚期血液系统恶性肿瘤患者中具有良好的药代动力学和药效学特征。