sotorasib（amg510）和adagrasib（MRTX-849）的对比？

KRAS是一种突变的致癌基因，于1967年首次被发现，长期以来一直被认为是“不可治愈的”。KRAS突变发生在25-30%的肺腺癌中。G12C变体（即从甘氨酸变为半胱氨酸）占KRAS突变的39%，而G12D变体（即由甘氨酸变为天冬氨酸）占17%。大约10%的中国NSCLC患者有KRAS突变，这一比例低于西方人群。在这些患者中，近30%的患者具有KRASG12C突变。2013年，发现了一个新的口袋，其中突变KRAS蛋白在效应结合开关II区域附近与GDP结合；该口袋的鉴定允许KRASG12C被靶向用于治疗KRASG12C-突变NSCLC。然后，KRASG12C突变NSCLC的治疗进入了新阶段。

两项试验已使用索托拉西布和阿达格拉西布靶向KRASG12C。在CodeBreaK100 II期试验中，124名KRASG12C突变的、先前接受过治疗的NSCLC患者接受了索托拉西布治疗，最新结果显示ORR为41%，中位PFS为6.3个月，中位OS为12.5个月。索托拉西比多西他赛的标准疗法更有效，这促使美国食品药品监督管理局批准其为第一种KRAS抑制剂。此外，CodeBreak 200 III期试验最初是为了验证目的，但未能做到这一点。它刚刚报告称，与索托拉西布和多西他赛相比，达到了PFS的主要终点（PFS，中位数分别为5.6和4.5个月（p = 0.002）。然而，两个治疗组的中位OS没有差异（10.6个月对11.3个月；p = 0.53）。

另一项II期试验KRYSTAL-1在116名KRASG12C突变型NSCLC患者]中发现了类似的结果，这些患者接受阿达格拉西布作为二线或更晚的线治疗。ORR为42.9%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。

因此，阿达格拉西布刚刚成为美国食品药品监督管理局批准的第二种KRAS抑制剂。尽管索托拉西布和阿达格拉西布具有相似的抗肿瘤作用，但颅内反应仍然是索托拉西布的黑匣子。阿达格拉西布在控制颅内疾病方面的有效性似乎更进一步。

KRYSTAL-1的回顾性亚组分析显示，使用RANO-BM标准评估的经治疗的中枢神经系统（CNS）转移瘤的颅内ORR为33%，中位颅内PFS为5.4个月。未经治疗的中枢神经系统转移瘤的颅内ORR相似，为32%。这些数据表明阿达格拉西布对颅内和全身疾病的控制具有可比性。这些结果表明，KRASG12C靶向治疗的新治疗方案已经可用于临床，新时代即将到来。

未解决的临床问题

尽管已经开发了几种新的KRASG12C抑制剂，但一些临床问题仍有待解决。CodeBreak 200的结果并没有最终达到其最初的验证目的，因为索托拉西布对OS的改善幅度很小。这可能是因为KRAS的异质性遗传特征。

大鼠肉瘤病毒途径和KRAS生物学比受体酪氨酸激酶（RTK）驱动因素更复杂，如其对索托拉西布和阿达格拉西布的抗性机制所示，包括继发性KRAS突变、RTK/RAS信号通路的旁路激活、共存突变、组织学转化和免疫适应。这些结果表明，单一疗法的疗效有限。需要获得延长的反应并以可接受的安全性克服这些耐药性机制，这突出了对更有效的KRASG12C抑制剂和组合策略的需求。

到目前为止，至少有13种KRASG12C抑制剂已在试验中得到评估。其中，一些（例如，JDQ443和GDC-6036）具有高度选择性，并显示出有希望的结果。KRAS抑制剂与其他靶向抑制剂的组合可以通过靶向一种以上的致癌途径来预防或延迟耐药性的出现。此外，由于KRAS变体和共突变与ICIs的疗效有关，KRAS抑制剂和ICIs的组合也在研究中。其中一些策略可能会成为未来先进的KRAS驱动的NSCLC的前期选择。