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KRASG12C靶向药耐药后的解决方案?

发布日期:2023-09-14 浏览次数:

KRAS G12C突变

Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)是人类癌症最常见的癌基因家族RAS家族中最常见的同种型,KRAS约占RAS-小鼠癌症突变的85%。KRAS是一种膜结合的鸟苷三磷酸酶(GTPase),它充当分子开关,通过与鸟苷三磷酸(GTP)或鸟苷二磷酸(GDP)结合在活性和非活性之间变化。NSCLC中的大多数KRAS突变发生在密码子12或13中,最常见的突变是氨基酸甘氨酸被半胱氨酸取代的颠换(G12C变体),占KRAS突变的39-41%,其次是G12V(19-21%)和G12D(14-17%)。KRAS突变占NSCLC患者的32%。点突变导致的KRAS失调可直接影响下游信号通路,特别是PI3K/Akt和MAPK通路,从而导致肿瘤生长异常。

KRASG12C靶向药耐药后的解决方案?

KRAS G12C靶向治疗

自从发现KRAS突变以来,人们一直在努力开发靶向疗法,包括直接靶向KRAS和间接靶向下游信号通路、翻译后修饰、蛋白质-蛋白质相互作用和膜定位。然而,长期以来没有具体的靶向策略的报道,由于RAS蛋白表面没有药物结合口袋,KRAS被认为是“不可治疗的”。值得注意的是,索托拉西布(AMG510)是一种RAS GTPase家族抑制剂,于2021年5月获得美国食品药品监督管理局批准,是首个获批的KRAS G12C突变NSCLC靶向治疗。索托拉西布在没有新的安全信号的情况下,对经预处理的KRAS G12C阳性患者表现出持久的临床益处,并且疗效优于以前的标准化疗。一项随机开放标签I/II期CodeBreak 100研究在733名KRAS G12C突变晚期实体瘤患者和126名接受标准疗法预处理的NSCLC患者亚组中进行。有46名患者观察到客观反应(ORR = 37.1%),mPFS为6.8个月。CodeBreak 200正在进行一项临床试验,以比较索托拉西布(AMG510)和多西他赛在KRAS G12C突变的预处理NSCLC患者中的作用。(nct44303780)。

目前,治疗KRAS突变肿瘤的理想方法包括直接和间接抑制KRAS。特异性KRAS抑制剂主要包括索托拉西布和阿达格拉西布(MRTX849),它们是在开关II口袋的基础上设计的,并不可逆转地靶向KRAS G12C。阿达格拉西布是一种小分子KRAS抑制剂,可以广泛分布到组织中,穿过血脑屏障,有助于在24小时的半衰期内最大限度地提高药物有效性。在KRYSTAL-1试验中,推荐剂量为600 mg的25名晚期KRAS G12C实体瘤患者的mPFS为11.1个月。最近,一项多中心III期试验(KRYSTAL-12,NCT04685135)正在452名先前接受过治疗的NSCLC患者中进行,该试验旨在比较阿达格拉西布与多西他赛的有效性和安全性。类似地,GDC-6036和D1553直接抑制KRAS G12C,在I期临床试验中也显示出有希望的临床活性。此外,还开发了多种额外的药物来间接抑制KRAS。这些包括对SHP2的抑制,RMC-4630,一种选择性的、有效的和口服生物可利用的SHP2变构抑制剂。一项口服RMC-4630单药治疗复发/难治性实体瘤患者的I期多中心研究正在进行中(NCT03634982)。JAB-3068在晚期实体瘤成年患者中的另一项I期试验也在进行中(NCT03518554)。SOS1抑制剂BI-1701963也有望获得有希望的结果。目前,BI-1701963单药治疗和曲美替尼联合治疗KRAS突变患者的I期试验正在进行中(NCT04111458)。

KRAS G12C靶向治疗的耐药性机制

KRAS靶向治疗的临床疗效已得到观察;然而,对单一疗法的原发性或获得性耐药性仍发生在患者身上。Awad等人对阿达格拉西布治疗的KRAS G12C阳性癌症患者进行了基因组和组织学分析,这赋予了对KRAS G12C抑制剂的获得性耐药性机制。获得性耐药机制主要包括继发性KRAS突变和KRAS扩增、新的KRAS、旁路途径的激活突变和组织学转化。

KRASG12C靶向药耐药后的解决方案?

KRAS TKI的主要阻力机制

根据CodeBreak 100的研究,索托拉西布的ORR低于靶向其他驱动突变的TKIs,这可能是由于KRAS突变肿瘤固有的分子异质性。这种可能由对KRAS信号通路的低依赖性引起的异质性反应似乎可归因于主要或内在的抗性机制。肿瘤生长主要与两种下游途径(MAPK和PI3K)有关,其中PI3K的激活不仅由KRAS介导,还由独立于KRAS的其他上游信号介导。Singh等人发现KRAS依赖性在KRAS突变肿瘤中差异很大,他们建立了“Ras依赖性指数”(RDI)来评估KRAS依赖关系。在一些不依赖KRAS的细胞系中,即使KRAS被完全抑制,细胞仍然可以存活,这表明一些KRAS G12C突变肿瘤对G12C抑制剂的耐药性可能是由于对KRAS的低依赖性。此外,EMT已被证实是内源性和获得性耐药机制的原因,这些机制激活PI3K途径,并主要受IGFR-IRS1途径调节。

继发性KRAS突变和KRAS扩增

描述了开关II口袋内与阿达格拉西布和索托拉西布结合的药物结合位点突变(KRAS Y96C、R68S和H95D/Q/R突变)。Y96C和R68S赋予了对索托拉西布的抗性,Y96C、R68S和H95D/Q/R赋予了对阿达格拉西布的抗性。晶体结构分析表明,这些突变可能导致抑制剂的非共价结合相互作用的破坏,以及R68和Y96与索托拉西布更强的相互作用。相反,H95D/Q/R对索托拉西布仍然敏感。此外,Y96D/S突变也被鉴定为对体外抑制剂的二次耐药突变,对SOS1抑制剂BI-3406和曲美替尼的联合治疗敏感。根据结构建模,Y96D突变破坏了索托拉西布和Y96上羧基之间的重要氢键,以及阿达格拉西布的嘧啶环和Y96的羟基之间的重要键合。此外,Y96D突变使疏水口袋变得更亲水,这可能会削弱结合的稳定性。深度突变扫描阳性选择抗性突变。密码子8、9、64、99和117以及密码子12、68、95和96中的多个突变赋予了对阿达格拉西布的强烈抗性。在sotolasib筛选中观察到密码子8、9、12、96和117突变。此外,在密码子13、59、61、117和146处检测到促进GDP到GTP核苷酸交换或阻碍GTP水解的突变,并被描述为与对这两种药物的耐药性有关。在两个没有其他耐药机制的阿达格拉西布耐药样本中观察到高水平的KRAS G12C等位基因扩增,而在另一项研究中,在三名接受索托拉西布治疗的患者中检测到低水平的KRAS-拷贝数增加。

KRASG12C靶向药耐药后的解决方案?

新款KRAS G12C

KRAS G12C抑制剂仅抑制KRAS G12C的非活性构象,并且等基因肿瘤细胞亚群对抑制剂的反应不均匀。Xue等人发现,只有那些处于GDP构象的细胞才能被强烈抑制并静止或发生凋亡,而其他细胞对抑制剂反应迟钝,并可以介导MAPK途径的重新激活。综合差异分析和全基因组敲除筛选的结果,发现肝素结合表皮生长因子(HBEGF)激活EGFR以诱导KRAS激活并以EGFR/SHP2依赖的方式增强信号传导。此外,极光激酶A(AURKA)与KRAS相互作用,促进效应物c-Raf的激活和细胞周期进展。根据体外和体内模型的结果,J.W.Lee等人证实了索托拉西布对癌症中AURKA抑制的抗肿瘤活性,并对KRAS G12C抑制剂具有内在耐药性。结果表明,HBEGF和AURKA可以介导具有新KRAS G12C的细胞逃离抑制剂并恢复增殖。

KRAS TKIs耐药旁路通路的激活突变

适应性反馈再激活阻碍了以前针对RAS-MAPK途径的临床尝试。一些临床前研究结果表明,信号适应在限制KRAS G12C抑制剂(如ARS-1620)的疗效方面发挥着潜在作用。RTKs是第二大膜受体家族,可以将细胞外信号转移到细胞内结构域,并介导一系列下游效应,如细胞生长、迁移和转移。包括EGFR在内的多种RTK是KRAS激活的重要上游因素。上游RTK调节因子(EGFR、FGFR、HER2、c-MET和SHP2)、KRAS激活的直接介质(AURKA)和/或MYC和mTOR可能组织特异性逃避抑制。在用AMG-510和ARS-1620处理的KRAS G12C细胞系的研究中,观察到RAS通路反馈信号是由野生型RAS的多种RTK介导的激活驱动的。还发现SHP2介导了从RTK到RAS的信号传导,这表明SHP2和KRAS G12C抑制剂的联合治疗可以提高体外和体内的疗效。事实上,SHP2介导多种RTK信号到RAS通路,并且在体外的各种肿瘤模型、异种移植物以及同基因KRAS G12C突变型胰腺导管腺癌(PDAC)和NSCLC中,SHP2抑制抑制RTK介导的反馈信号。SHP2和KRAS G12C抑制的组合诱导了免疫微环境中有利但肿瘤特异性的变化,增加了CD8 + T细胞,减少骨髓抑制细胞,并使肿瘤对PD-1阻断敏感。在获得对KRAS G12C抑制剂耐药性的临床前模型中,活化的MET维持了由SOS1介导的RAS的活性形式,随后激活了MAPK途径,这表明MET扩增导致对KRAS G1 2C抑制剂的耐药性[147]。

抗KRAS TKIs的组织学转化

组织学转化,包括从腺癌到鳞状细胞癌和EMT的转化,已经被确定,类似于在NSCLC中观察到的其他靶向治疗。Awad等人在两名NSCLC患者中观察到从腺癌到鳞状细胞癌的组织学转变,对其进行了深度靶向面板测序和ctDNA测序。EMT也被鉴定为KRAS G12C突变NSCLC系中索托拉西布的获得性抗性机制之一。Adachi等人发现,在EMT诱导的KRAS G12C-小鼠癌症细胞中,IGFR依赖性KRAS G12C依赖性PI3K-AKT信号激活。上调的IGFR信号似乎主要调节PI3K–AKT的激活。此外,FGFR还参与激活EMT相关的分子靶向治疗耐药性。

KRAS TKIs联合治疗

尽管在针对KRAS突变的抑制剂的临床试验中取得了这些初步的令人鼓舞的结果,但患者不太可能从单一疗法中持久受益。考虑到单一疗法的不良益处和对抑制剂的可能耐药性,联合疗法仍然至关重要。联合策略之一是将KRAS的直接抑制剂与间接抑制剂联合使用。几项临床前研究表明,阿达格拉西布与SHP2抑制剂联合使用可导致几种KRAS G12C突变患者衍生和细胞系异种移植物模型中的肿瘤消退。目前,正在进行几项临床试验,以评估KRAS G12C抑制剂索托拉西布或阿达格拉西布与SHP2抑制剂联合使用的疗效和安全性(NCT05054725,NCT04330664)。在索托拉西布和RMC-4630(一种SHP2抑制剂)的联合治疗中,已观察到有前景的临床活性和良好的耐受性。KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布与SOS1抑制剂BI-1701963的联合治疗最近也在研究中(NCT04975256)。潜在的策略还侧重于将KRAS抑制剂与上游EGFR途径和下游途径(包括MAPK和PI3K)的抑制相结合。一些临床前试验已经测试了索托拉西布与EGFR、SHP2、MEK、PI3K和AKT抑制剂的联合作用。研究发现,与MEK抑制剂联合使用在体内具有最大的协同作用。阿达格拉西布联合ErbB、MEK和mTOR抑制剂也进行了类似的临床前研究,它们都显示出优于单一疗法的疗效。然而,联合治疗的疗效还需要进一步的研究和随机临床试验。这种组合是否会增加毒性也需要解决。

几项研究声称免疫检查点抑制剂(ICIs)在KRAS突变型NSCLC中具有优越的疗效。对ICIs产生优越反应的可能机制是KRAS突变与肿瘤免疫原性和炎症性肿瘤微环境有关。由于索托拉西布在KRAS G12C突变模型中的长期疗效取决于免疫系统的参与,而ICIs(如抗PD-L1)可能与索托拉西布协同作用。此外,研究发现MAPK通路激活可能有助于免疫逃避,并导致不良的无复发生存率。正在进行一项Ib/II期非随机研究(CodeBreak 101),以探索索托拉西布与PD-1和PD-L1抑制剂联合使用的效率(NCT0418583)。最近,该研究报告称,索托拉西布和免疫疗法联合使用会增加肝毒性,其疗效需要进一步证实。

 

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