针对患者 IDH1/2 突变的老年急性髓系白血病患者用恩西地平或艾伏尼布效果如何

急性髓细胞白血病（AML）主要是一种老年人疾病，诊断时的中位报告年龄约为70岁[1]。据估计，2021年，美国已有超过12000名≥65岁的患者被诊断为AML，由于人口老龄化，这一数字将在未来几十年大幅上升。

自20世纪70年代以来，年轻患者的5年总生存率显著提高（从13%提高到55%），而老年患者的生存率仍然很低，只有轻微的改善（从8%提高到17%）。造成这种差异的原因有几个。首先，异基因造血干细胞移植（HSCT）和优化（支持）强化化疗（IC）的重大进展改善了年轻患者的预后，但在大多数老年患者中是不可行的。癌症患者的年龄范围越高，表现状态（PS）越低，使强化治疗复杂化的疾病（如心肺疾病、肾病和痴呆）的患病率和严重程度也越高。此外，与年轻患者相比，老年患者更常出现中重度合并症和不可逆的末端器官疾病，这与接受AML IC的患者的总生存率较低有关。

最近，在HMA中添加venetoclax被证明可以显著改善老年、医学上不适合的AML患者的预后，以至于选择最佳治疗变得具有挑战性。随着最新获得美国食品药品监督管理局批准的治疗AML的药物异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂Ivosidenib和Enasidnib治疗老年急性髓系白血病患者如何？

…IDH1/2突变

根据现如今数据显示，IDH1/2突变的AML对阿扎胞苷venetoclax特别敏感。VIALE-A研究的分析显示，与阿扎胞苷安慰剂相比，IDH1和IDH2突变AML的CR/CRi分别为66%对9%和86%对11%。因此，阿扎胞苷venetoclax治疗是这些患者的有效治疗选择。

另一种可能性是伊沃西替尼，它被美国食品药品监督管理局批准用于治疗IDH1突变AML的不适合的老年患者。与阿扎胞苷+venetoclax相比，该药物诱导的反应更低（CR/CRi/CRp 41.2%）；然而，它的耐受性很好，而且细胞减少和感染并发症的发生率似乎较低。AGILE试验表明，与单剂阿扎胞苷治疗的患者相比，伊沃西替尼和阿扎胞苷联合治疗的CR率更高（47.2%对14.9%），mOS显著改善（24.0对7.9个月）。值得注意的是，该组合耐受性良好，感染频率降低，生活质量和症状负担有改善的趋势。

在老年IDH2突变的ND-AML患者中，埃那西替尼治疗的CR率为18%。在一项大型随机II期试验（AG221-AML-005）中研究了恩那西尼和阿扎胞苷的联合用药，与阿扎胞苷单药治疗相比，疗效显著改善（CR/CRi 57%对18%）和持续时间（DOR）（24.1对9.9个月）。尽管有这种改善，但该研究未能证明生存益处，这可能是由于研究后在阿扎胞苷治疗后进展的患者中使用埃纳西替尼。

尽管伊沃西替尼和依那西替尼耐受性良好，但两者都与分化综合征有关。在接受IDH抑制剂治疗的患者中，约19%的患者出现了这种潜在的致命不良反应，早期识别和治疗对于预防严重并发症和死亡率至关重要。

由于IDH抑制剂在全球范围内都不可用，而且反应良好，我们倾向于用阿扎胞苷venetoclax治疗IDH1/2突变的不适合的老年患者。在可用的情况下，最虚弱的患者或不想重复住院注射阿扎胞苷的患者可以考虑单药治疗伊沃西替尼。阿扎胞苷、venetoclax和IDH抑制剂的三重方案是否能诱导更好的反应目前正在研究中（NCT03471260）。