强强联合：纳武单抗联合伊匹单抗（O+Y组合）大大延长晚期黑色素瘤患者生存期

导语：3期CheckMate 067试验的6.5年更新分析显示，纳武单抗单药或联合伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤具有显著的总生存期优势。
黑色素瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，多发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏，约占全部肿瘤的3%。近年来，恶性黑色素瘤的发生率和死亡率逐年升高，与其他实体瘤相比，其致死年龄更低。恶性黑色素瘤除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差。但不幸中的万幸是，纳武单抗联合伊匹单抗（O+Y组合）可以显著延长黑色素瘤患者的生存期。
2022年3月，发表在《临床肿瘤学杂志》上的3期CheckMate 067试验（NCT01844505）的数据显示，晚期黑色素瘤患者单独使用纳武单抗（nivolumab，Opdivo）或与伊匹单抗（ipilimumab，Yervoy）联合治疗延长了黑色素瘤特异性生存期（MSS）和中位总生存期（OS）。

Opdivo+Yervoy（O+Y组合，纳武单抗+伊匹单抗）是FDA批准的第一个也是唯一一个双重免疫疗法。目前，FDA已批准O+Y组合治疗5种癌症，包括：黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌。
经过6.5个月的中位随访，纳武单抗加伊匹单抗组的中位OS为72.1个月，纳武单抗组为36.9个月，而伊匹单抗组为19.9个月。此外，各组的中位MSS分别为未达到、58.7个月、21.9个月。在联合治疗、纳武单抗和伊匹单抗组中，BRAF突变型肿瘤患者的6.5年OS率为57.0%、43.0%和25.0%，BRAF野生型肿瘤患者的6.5年OS率为46.0%、42.0%和22.0%，
共有1296名患者参加了这项研究，其中联合治疗组314人，纳武单抗组316人，伊匹单抗组315人。联合治疗组的患者接受1mg/kg的纳武单抗+3mg/kg的伊匹单抗治疗，每3周一次，共4次，然后再接受3mg/kg的纳武单抗治疗，每2周一次；另外两组的患者接受3mg/kg的纳武单抗或伊匹单抗治疗，每3周一次，共4次。
在数据截止时，中位随访时间为77.0个月，其中联合治疗组为57.5个月，纳武单抗组为36.0个月，伊匹单抗组为18.6个月。大多数患者在数据截止时已停止治疗，但有15名患者继续接受治疗。
在联合治疗组、纳武单抗组和伊匹单抗组中，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）分别为11.5个月（95% CI，8.7-19.3），6.9个月（95% CI，5.1-10.2），2.9个月（95% CI，2.8-3.2）。此外，每组的6.5年PFS率分别为34%、29%和7%。此外，联合治疗组的中位OS为72.1个月（95%CI，38.2-未达到[NR]），纳武单抗组为36.9个月（95%CI，28.2-58.7），而伊匹单抗组为19.9个月（95%CI，16.8-24.6）。
在联合治疗组、纳武单抗组和伊匹单抗组中，BRAF突变型肿瘤患者的6年PFS率分别为34.0%，31.0%，6.0%，而BRAF野生型肿瘤患者的PFS率分别为46.0%、42.0%和22.0%。各组中BRAF突变型肿瘤患者的中位OS分别为NR，45.5个月，24.6个月，而在各组中BRAF野生型肿瘤患者的OS分别为39.1个月、34.4个月和18.5个月。
研究人员表示，每组的6.5年OS率分别为49.0%、42.0%和23.0%。
一项事后分析发现，联合治疗组、纳武单抗组和伊匹单抗组的中位MSS分别为NR，58.7个月，21.9个月。此外，6.5年的MSS率分别为56.0%、48.0%和27.0%。
在5年的分析和6.5年的分析中，总缓解率（ORR）保持不变，联合组的缓解率为58.0%，纳武单抗组为45.0%，而伊匹单抗组为19.0%。在77.0个月时，单是伊匹单抗组的中位缓解持续时间就达到了19.2个月。
联合治疗组有14名患者观察到中枢神经系统的进展性疾病，纳武单抗组有19名，而伊匹单抗组有28名。在数据截止的2次分析之间，有7名患者出现进展性疾病。
目前，纳武单抗+伊匹单抗适应症包括：
①治疗已经扩散或不能手术的晚期黑色素瘤。
②治疗已经扩散到其他部位的转移性肺癌，且肿瘤的PD-L1表达阳性，但没有异常的EGFR或ALK基因。
③联合铂类化疗，一线治疗晚期肺癌，不考虑PD-L1表达，但没有异常的EGFR或ALK基因。
④治疗晚期肾癌。
⑤治疗成人和儿童12岁及以上，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期结直肠癌。
⑥治疗先前用索拉非尼治疗耐药的肝癌。