維奈妥拉(VENETOCLAX)治疗慢性/小淋巴细胞白血病的研究数据

維奈妥拉是全球首个获批的高选择性bcl-2抑制剂，目前美国食品药品管理局（FDA）已批准維奈妥拉应用于初治和复发难治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）以及因合并疾病不适合或拒绝接受强诱导化疗或年龄>75岁的新诊断急性髓系白血病（AML）。2020年12月2日，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准維奈妥拉联合阿扎胞苷用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的AML成年患者。

　　1、初治CLL/SLL关键性临床研究

　　CLL14研究对維奈妥拉联合奥滨尤妥珠单抗和苯丁酸氮芥联合奥滨尤妥珠单抗治疗疾病累积评分量表（CIRS）评分>6分或肌酐清除率<70ml/min初治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访28.1个月，維奈妥拉组有效率、CR率、2年无进展生存（PFS）率均高于苯丁酸氮芥组（84.7%比71.3%，49.5%比23.1%，88.2%比64.1%，均P<0.001）。中位随访39.6个月，維奈妥拉组和苯丁酸氮芥组3年PFS率分别为81.9%和49.5%（P<0.0001）。治疗结束后3、18个月分别进行外周血微小残留病（MRD）检测，維奈妥拉组MRD阴性率高于苯丁酸氮芥组（76%比35%，47%比7%，均P<0.0001），MRD阴性患者PFS时间长于MRD阳性患者。此外，对于TP53缺失和（或）突变的患者，維奈妥拉组和苯丁酸氮芥组2年PFS率分别为73.9%和32.7%，IGHV未突变患者2年PFS率分别为89.4%和51%，差异均有统计学意义，提示具有高危因素患者接受維奈妥拉治疗也能达到生存获益。

　　維奈妥拉联合伊布替尼用于初治高危CLL老年患者的Ⅱ期研究显示，接受12个疗程联合治疗后，88%患者获得CR/CRi,61%患者达到MRD阴性，1年PFS率和OS率分别为98%和99%。3例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS），未发现新的不良反应。

　　2、复发难治CLL/SLL临床研究

　　MURANO研究对維奈妥拉联合利妥昔单抗和苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访23.8个月，維奈妥拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组总反应率分别为92.3%、72.3%，治疗9个月外周血MRD清除率分别为62.4%、13.3%；4年随访结果显示，PFS率分别为57%、4.6%，OS率分别为85.3%、66.8%。維奈妥拉联合利妥昔单抗组中72%的患者完成了2年治疗，这些患者终止治疗后的2年PFS率为68%。2年治疗结束后进行外周血MRD检测，維奈妥拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组MRD阴性率分别为62%、13%。外周血无法检测的MRD（uMRD）的患者可获得更长的缓解时间。值得关注的是，尽管苯达莫司汀联合利妥昔单抗组患者疾病进展后接受了BTK抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂治疗，但維奈妥拉组患者生存获益仍更显著。

　　Ⅱ期CLARITY研究评估了維奈妥拉联合伊布替尼用于复发难治CLL的效果。结果显示，经过1年治疗后，有效率为89%，51%的患者达CR,外周血MRD阴性率达53%，骨髓MRD阴性率达36%，中位随访21.1个月，所有患者均生存，仅1例患者疾病进展。Ⅱ期PIVOTAL研究入组158例复发难治和5例初治del（17p）CLL患者，研究者评估的客观反应率为77%，预估2年PFS率为54%，对于既往接受过激酶抑制剂的患者，客观反应率为63%，预估2年PFS率为50%。意向性分析（ITT分析）显示，30%患者MRD阴性（外周血MRD<10-4），3~4级不良反应主要为血液学不良反应，通过支持治疗和调整剂量可被控制。