瑞戈非尼(REGORAFENIB)加PD-L1治疗胆道肿瘤的效果显著？

胆道肿瘤恶性程度高，临床发现时大多中晚期，手术根治率很低，造成了胆道肿瘤总生存期在一年左右，甚至低于肝癌。随着分子靶向治疗和免疫治疗的出现给胆道肿瘤的精准治疗带来了新的希望。鉴于胆道肿瘤的高异质性及突变负荷较高，免疫治疗在胆道肿瘤应用有光明的前景。近年来，随着以免疫为基础的联合治疗在肝癌和其他癌种适应症的不断获批，胆道肿瘤领域也开始在这一联合领域进行尝试，并获得了不错的成果。

　　瑞戈非尼作为肝癌常用的二线治疗药物，在晚期胆道癌(BTC)患者中也显示出一定的临床活性。在一项Ⅱ期单臂研究入组晚期/不可切除的或标准治疗(至少一线)后转移的胆管癌患者，给予瑞戈非尼治疗。结果显示，所有患者的中位PFS为15.6周，中位OS为31.8周，12个月OS率为40%，18个月为32%。部分缓解5例(11%)，疾病控制率56%。

　　PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂联合具有互补作用机制：VEGF通路抑制剂使肿瘤中的血管正常化，增加免疫细胞和抗癌药物的浸润，可能提高免疫治疗的有效性。Avelumab是一种人类抗PD-L1单克隆抗体，结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1通路。

　　临床前数据表明，瑞戈非尼可调节抗肿瘤免疫，并与免疫检查点抑制协同作用。在此前的REGONIVO研究中，就已证实瑞戈非尼联合PD-1抑制剂在相应实体瘤患者中的有效性和安全性。而此次，瑞戈非尼联合Avelumab（PD-L1）治疗胆道肿瘤的临床数据更是登上了欧洲癌症杂志(EJC)。

　　这是一项单臂多中心II期试验。所有患者接受瑞戈非尼160mg,每日一次，用3周停1周；每两周给予Avelumab10mg/kg静脉注射。研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准确认的客观疗效率，次要终点包括1年无进展生存率，无进展生存(PFS)和总生存期（OS）。研究共入组34例患者，其中29例患者可评估疗效。大多数患者(76.5%)为肝内胆管癌， 20.6%为肝外胆管癌， 2.9%为胆囊癌。此外，82.4%的患者有多个转移部位，大部分(79.4%)在肝脏。其他转移部位包括肺(58.8%)、腹膜(41.2%)、淋巴结(52.9%)和其他(32.4%)。所有患者都接受了基于铂和吉西他滨的化疗。常见的既往治疗线数为1(41.2%)，但35.3%的患者接受了2种的治疗，23.5%的患者接受了2种以上的之前治疗。

　　研究结果显示，部分缓解4例(13.8%)，病情稳定11例(37.9%)，病情进展14例(48.3%)。中位无进展生存期和总生存期分别为2.5个月(95%CI 1.9-5.5)和11.9个月(95%CI 6.2-NA)。安全性方面，与治疗相关的最常见的3或4级临床不良事件为高血压(17.6%)、疲劳(14.7%)和黄斑丘疹(11.8%)。27例患者可获得基线肿瘤样本，基线时PD-L1高表达与更好的持久临床受益率（46.15% vs7.14%）和更好的PFS（5.45个月 vs 2.28个月）相关。肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）的肿瘤微环境比较显示，eCCA被肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润的程度更高(p=0.052)。除了PD-L1表达外，更好的PFS和改善的临床反应益处与IDO1的高表达有关。该人群的PFS为5.78个月，而IDO1低表达人群的PFS为1.91个月。对于IDO1高表达患者，临床受益率为85.7%，而IDO1低表达患者的临床受益率为7.14%。可以看出，瑞戈非尼联合Avelumab在重度预处理的胆道肿瘤患者中具有抗肿瘤活性。肿瘤微环境特征是否影响联合治疗的疗效还需要进一步的研究。

　　目前，关于胆道肿瘤领域免疫联合的治疗已有多项研究正在进行中，但大部分都围绕在晚期BTC的一线治疗领域，而对于二线治疗研究有限，尤其是在胆道肿瘤二线治疗暂无标准疗法的情况下。在这项研究中，瑞戈非尼联合Avelumab的方案显示了不错的疗效和安全性，或许会为晚期胆道肿瘤的后线治疗带来新的突破！