瑞格非尼(REGORAFENIB)可以联合纳武利尤单抗治疗晚期肠癌患者？

早在瑞格非尼刚刚进入临床应用时，即发现亚洲人群可能无法耐受160mg标准剂量，很多患者由于疲劳等因素，出现严重的手足综合征，如不及时下调使用剂量，可导致患者依从性较差，自行停药，无法从小分子TKI治疗中很好获益。在真实世界应用中，主动减量治疗，以低剂量起始，根据患者耐受性逐渐爬坡至高剂量，可使患者更易接受，从而达到更佳的暴露剂量，获得更好的疾病控制率（DCR）和OS.相比既往CONCUR研究中OS为8个月~9个月，实际临床中可达1年以上，这与真实世界研究数据相吻合。因此也提示我们，临床治疗中患者管理至关重要，做好不良事件管理可提高患者服药依从性，是实现OS获益的真正原因所在。

　　临床中应用瑞格非尼，多以80mg起始，用药期间每天监测血压，一周后检测尿常规，出现严重蛋白尿患者无法继续小分子TKI药物治疗。此外，手足综合征也是瑞格非尼治疗中常见的不良反应，应鼓励患者积极采取预防措施，如用茶油、尿素软膏、中草药泡浴等进行保湿，穿着厚袜子、软底鞋子，减少或减轻手足综合征的发生，可使患者更好耐受治疗。1~2周后可根据患者毒副反应和身体状态，调整剂量至120mg,甚至160mg；若上调剂量后毒副反应加重可再降至80mg,也能获得很好的治疗效果。

　　瑞格非尼联合免疫治疗较好，REGONIVO研究显示，瑞格非尼联合纳武利尤单抗治疗，33%的患者肿瘤退缩可达到30%以上，无进展生存期（PFS）超过7个月。究其机制，发现瑞格非尼在促进血管正常化的同时，可通过CSF1R等通路改善免疫微环境，抑制Treg、M2型巨噬细胞等免疫抑制性细胞，从而增强抗肿瘤免疫活性，与PD-1单抗联合发挥协同作用，为晚期肠癌后线治疗提供更佳获益选择。需要注意的是，这一联合模式也需筛选获益人群，REGOTORI等研究表明，对肠癌淋巴结、肺或肾上腺等部位转移（非肝转移）患者，瑞格非尼联合免疫获益较好。

　　多数肠癌患者在一、二线化疗后，体能状态较差，肝肾及骨髓功能受损，小分子TKI药物与细胞毒药物毒性谱显著不同，因此在后线治疗中采用小分子TKI药物的Chemo-break策略，可使患者身体得到显著恢复，甚至TKI药物治疗进展后可进行化疗再挑战。由此可见，除了通过全程管理优化治疗布局外，Chemo-break策略的部署也为延长生存获益奠定了基础。

　　根据最新CSCO指南推荐，晚期肠癌患者需进行MSI-H/dMMR检测，KEYNOTE-177研究表明，MSI-H/dMMR肠癌患者一线免疫治疗相比靶向联合化疗，生存获益更好。MSS型肠癌患者治疗需以基因检测为导向，可更好指导靶向治疗选择，预测疗效及预后。