达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变黑色素瘤的效果如何？

BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者长期随访的真实世界数据有限。我们对达拉非尼联合曲美替尼(Dabra + Tram)进行了临床试验背景之外的研究（个体患者项目，意大利）。

　　描述意大利管理准入项目(MAP)中一部分接受达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者的基线特征、治疗模式、疗效和安全性结局。对意大利MAP中一部分接受Dabra+Tram治疗的BRAF V600突变不可切除III/IV期黑色素瘤患者进行观察性、回顾性的图表分析，评估其基线特征、治疗模式、疗效和安全性结局。总体而言，共499例患者纳入本分析，其中81.4%的患者为BRAF V600E突变。在390例可评估患者中，有243例产生应答，总体客观有效率为62.3%（95%CI 57.5%~67.1%）。中位无进展生存期(PFS)为9.3个月(95%CI 8.6~10.6个月)。亚组分析显示，基线乳酸脱氢酶(LDH)正常和≤3个转移灶且无脑转移的患者预后更好。基线LDH正常，有一或两个颅外转移灶患者的中位PFS为18个月。未观察到新的安全性事件。9.2%的患者由于治疗后出现的不良事件（TEAE）永久停止治疗，发热（27.3%）是最常见的TEAE,但发生率低于Dabra+Tram的Ⅲ期研究。

　　在真实世界中应用达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变转移性黑色素瘤有效安全，包括一些高肿瘤负荷的未选择人群，这与Dabra + Tram的关键Ⅲ期研究结果一致。

　　COMBI-d和COMBI-v研究证实，达拉非尼（Dabra）联合曲美替尼（Tram）与BRAF抑制剂单药治疗相比在BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者中有更好的疗效 ，且肿瘤负荷较低的患者更有可能从达拉非尼联合曲美替尼联合治疗中长期获益。但是支持这一结论的扩展随访数据仅仅限于严格控制的临床试验环境，大型人群的真实世界研究有助于扩大和确认随机对照试验的结果。三项真实世界的研究（DESCRIBE I(N = 331)，DESCRIBE II (N = 271), 和DESCRIBE III (N = 509)）评估了BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗模式和临床结果。499例患者纳入了这项分析，81.4%的患者出现BRAF V600E突变，在390例可评估的患者中，ECOG PS 0 的患者54% vs 72%（COMBI-d和COMBI-v），正常LDH水平45% vs 65%（COMBI-d和COMBI-v ），243例的总有效率为62.3%，与COMBI-d 64%，COMBI-v 67%接近，临床获益率（CBR）52.6%，中位缓解持续时间（DOR）9.9个月，中位PFS 9.3个月。亚组分析显示，基线时乳酸脱氢酶(LDH)和≤3个转移部位正常且无脑转移的患者预后较好。在基线LDH正常的情况下，脑部以外有1个或2个转移灶的患者的中位PFS为18个月。提示基线LDH水平以及转移灶数量都是生存与预后预测因子。值得关注的是，安全性数据显示9.2%的患者因为TEAE（治疗期间出现的不良事件）永久停药，发热发生率27.3%，显著低于Ⅲ期试验的18%与58%，这说明随着临床经验的积累，达拉非尼联合曲美替尼联合治疗的不良反应能更好地被处理。总之这项来自意大利35个中心的回顾性、观察性真实世界研究再次证实了Dabra+Tram在BRAF V600突变转移性或不可切除黑色素瘤患者中的疗效与安全性，且与关键性Ⅲ期研究结果一致。