阿法替尼(GILOTRIF)在HER2变异非小细胞肺癌中的疗效如何？

精准医疗的发展彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，驱动基因检测和相应的靶向药物陆续进入了国内外指南。HER2突变和扩增，在NSCLC中的发生率分别为1.7-3%和3-14.3%，是肺癌的一个重要分子亚型。肺癌中针对HER2变异的治疗方式一直在探索，然而至今还没有相应的药物获批。既往的研究证明了靶向HER2变异的小分子抑制剂具有一定的疗效，比如阿法替尼，但是大多样本量较小，而且中国患者的数据有限。因此，浙江省肿瘤医院与思路迪医学部合作开展了阿法替尼在HER2变异NSCLC患者中的疗效研究，该研究发表在了Frontiers in Oncology （IF=6.244）杂志上，这是迄今为止阿法替尼在HER2变异NSCLC患者中最大的回顾性研究。

　　该研究是一项多中心、回顾性研究，纳入了66例NSCLC患者，采用思路迪组织或者血液panel检测，包括54例HER2突变和12例HER2扩增。本研究中，HER2突变大部分发生在20号外显子（78%，42/54），同时还纳入了非20号外显子突变的患者。根据RECIST 1.1评估阿法替尼的疗效， 16名患者（24%）最佳疗效评估为部分缓解（PR）、24名患者（36%）为稳定疾病（SD）和26名患者（39%）为进展性疾病（PD）。总体客观缓解率（ORR）达到24%，疾病控制率（DCR）达到61%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为3.3个月和13.9个月，响应持续时间（DOR）达到7.1个月。

　　亚组分析显示，在HER2突变的患者中，ORR、mPFS和mOS分别为22%、3.4个月和14.6个月，与整个队列相似。4名HER2扩增患者（33%，4/12）达到PR.这些患者的mPFS和mOS分别为3.3个月和13.4个月，与HER2突变患者的mPFS和mOS相当。在HER2 20号外显子突变组，ORR为17%，而非20号外显子突变组的ORR达到42%。同时，20号外显子突变组比非20号外显子突变组有着更差的PFS (2.6 vs 5.8 months, HR, 2.5; 95%CI, 1.2-5.5; P=0.015)和OS(12.9 vs 33.3 months, HR, 4.4; 95%CI, 1.3-14.8; P=0.009)。多因素分析显示阿法替尼治疗线数、脑转移、ECOG评分是独立的预后因素。

　　本研究还对9例阿法替尼进展的患者进行了血液NGS检测，78%的患者在耐药时仍然有HER2变异，而且有3例患者发生了HER2的二次变异。44%的耐药患者进展时携带TP53突变，33%携带EGFR突变。两例患者在耐药时丢失了HER2变异，其中一例患者新出现了NRAS突变。这些结果提示了阿法替尼耐药的可能分子机制。

　　该研究证明了阿法替尼在HER2变异NSCLC患者中的有效性，尤其是在HER2扩增和HER2非20外显子突变的患者中同样有着抗肿瘤活性。