波生坦能够改善肺动脉高压患者的临床症状

肺动脉高压在临床上较为常见，治疗棘手，致残率和致死率较高，目前已经明确内皮素、一氧化氮和前列环素的失衡是肺动脉高压形成的重要原因，而针对上述的因子合成和代谢途径开发的药物成为当今肺动脉高压治疗的主要靶向药物。

　　内皮素受体拮抗剂是一类强有力的扩张血管和抗增殖的药物，也是目前治疗肺动脉高压常用的靶向药物，波生坦就属于内皮素受体拮抗剂，是第一个研发并用于临床的内皮素受体拮抗剂，主要作用于双内皮受体，可以单独或与其他肺动脉高压的靶向药物联合应用。

　　肝功能损害是波生坦治疗PAH的主要不良反应。短期治疗时的耐受性较好，主要在长期治疗的患者中发现有肝酶升高的病例。因此对于应用波生坦治疗的肺动脉高压的患者，有必要每月复查1次肝功能。肝功能异常的患者绝大多数没有症状，处理原则是降低用药量或者停药，目前为止尚未发现有严重的或者持久的肝功能损害，如果转氨酶升高明显，可根据转氨酶水平适当调整波生坦的剂量。

　　适应症及用途：

　　全可利适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）的患者，以及患者的运动能力和减少临床恶化。支持全可利的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH（60％）、与结缔组织病相关的PAH（21％）及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH（18％）患者。

　　用法用量：

　　1、全可利的初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次。

　　2、高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。全可利应在早、晚进食前或进食后服用。

　　作用机制：

　　全可利为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA(内皮素受体A)和ETB(内皮素受体B)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。

　　在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦对于内皮素受体是特异性的。

　　波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。

　　安全及疗效

　　32名原发性肺高压(PPH)或硬皮病引起的肺动脉高压(SSc/PAH)病人，WH0III期或IV期，随机接受双盲波生坦或者安慰剂治疗。已有的PPH或者SSc/PAH的治疗中加入研究药物(口服血管舒张剂、抗凝剂、利尿剂、心脏糖苷和/或吸氧，但在研究前3个月或研究中不得接受前列腺环素治疗)。

　　病人服用62.5 mg波生坦或者等量的安慰剂，每日2次，共4周，然后在试验剩下时间，给予波生坦125 mg或等量的安慰剂，每日两次。在12周进行主要评估，病人随访至28周。本品治疗同步行距离的明显增加密切相关。主要的疗效参数为6分钟步行距离测试。在12周，波生坦组比基线平均值增加70.1±12.3 m(95%的置信区间[CL]=44.5，95.6)，安慰剂组平均值减少5.8±36.3 m(95%置信区间=-86.6，75.2)。

　　波生坦治疗的效果，步行距离平均值增加为75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-检验，P=0.0205)。从基线到12周，波生坦组与安慰剂组相比，肺动脉压力(PAP)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房压力(RAP)和肺毛细管楔压(PCWP)有明显改善。从基线值到12周血液动力学参数的变化，数值为平均值±SD*p＜0.05**p＜0.001本品治疗的9个病人(42.8%)，肺高动脉压WH0分期从III期提高到II期。

　　在安慰剂组，1名病人(9.1%)从III期提高到II期，2名病人(18.1%)从III期恶化至IV期。在研究中，接受本品治疗的病人没有功能分期恶化。在该研究中，另外进行了一个临床恶化前分析(终点定义为死亡、肺移植或由于临床恶化退出)。安慰剂组3名病人由于临床恶化退出(不一定是WH0分期改变)，而波生坦组则没有退出病人。

　　在步行试验中测量的最大呼吸困难平均分数表明，与安慰剂组相比，波生坦组有所改善。在波生坦组病人平均分数下降0.19，但在安慰剂组增加1.36。双盲研究中所有波生坦治疗的病人和8名安慰剂治疗的病人都进入开放性扩大研究。经过一年的治疗后，先用波生坦治疗的病人保持其疗效；先用安慰剂的病人，再用波生坦后其运动能力提高。