吉列替尼治疗复发性或难治性急性髓性白血病

吉列替尼是一种FLT3/AXL激酶抑制剂。2018年11月28日，美国FDA批准其用于治疗复发或难治性FLT3突变的急性髓系白血病(AML)成年患者。吉列替尼用于经FDA批准的一种检测方法证实存在FLT3突变的复发性或难治性（药物难治）急性髓性白血病（AML）成人患者的治疗。吉列替尼是一种口服疗法，此次批准，使该药成为FDA批准用于复发性或难治性AML患者群体的首个也是唯一一个FLT3靶向制剂，同时也标志着安斯泰来进入了美国血液癌症治疗领域。

　　吉列替尼是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子，包括FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）。吉列替尼证明了在外源表达FLT3的细胞中抑制FLT3受体信号传导和增殖的能力，包括FLT3-ITD，酪氨酸激酶结构域突变（TKD）FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y，并且它在表达FLT3-ITD的白血病细胞中诱导细胞凋亡。XOSPATA是一种激酶抑制剂，适用于治疗患有FLT3复发或难治性急性髓性白血病（AML）的成年患者。

　　临床数据

　　中期分析

　　吉列替尼的疗效在ADMIRAL试验(NCT02421939)中进行了评估，该试验入组的是FLT突变的成年AML复发或难治性患者。所有患者每次接受吉列替尼120mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

　　吉列替尼的疗效是根据达到完全缓解(CR)/伴血循环恢复的完全缓解(CRh）的患者比例以及CR/CRh持续时间(DOR)确定的。

　　中期分析结果表明，所有患者中，达到CR/CRh的患者比例为为21%，中位DOR为4.6个月；达到CR的患者比例为11.6%，中位DOR为8.6个月；达到CRh的患者比例为9.4%，中位DOR为2.9个月。

　　最终分析

　　ADMIRAL试验的最终分析包括371名成年患者，他们随机接受吉列替尼（每次120 mg，每日一次）或预先指定的化疗方案治疗。预先指定的化疗方案包括高强度联合化疗和低强度联合化疗。

　　两组患者（吉列替尼VS化疗）的人群特征为：中位年龄均为62岁，<65岁的患者比例为57%VS 60%，男性占47%VS 44%，白人占59%VS 60%，亚洲人占28%VS 27%，黑人或美籍非裔占6%VS 6%。ECOG评分为0-1的患者比例为83%VS 85%。

　　未经治疗的复发性AML患者占61%VS 60%，难治性AML患者占39%VS 40%。FTL3-ITD突变的患者占87%VS 91%，FLT3-TKD突变的患者占9%VS 8%，两种突变均有的患者占3%VS 0%。之前未接受过FLT3抑制剂治疗的患者占87%VS 89%。

　　最终分析包括对总生存期（OS）的评估，即从随机化到因任何原因死亡的时间。

　　最终分析结果表明，两组患者（吉列替尼VS化疗）的中位OS为9.3个月VS 5.6个月，CR为14.2%VS 10.5%，中位DOR为14.8个月VS 1.8个月。

　　吉列替尼组与高强度化疗组中，达到CR的患者比例为15.6%VS 14%，吉列替尼组与低强度化疗组中，达到CR的患者比例为12.2%VS 2%。

　　吉列替尼组中，达到CR/CRh的患者比例为22.6%，DOR为7.4个月。对于达到CR/CRh的患者，首次反应的中位时间为2个月。