赛普替尼和普拉替尼二者的差异

近年来，从非特异性治疗到靶向治疗的转变使得癌症治疗取得了令人振奋的进展；在这些进展中，选择性RET抑制剂赛普替尼/塞尔帕替尼(selpercatinib)和普拉替尼(pralsetinib)分别在2020年5月和2020年9月获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。

　　赛普替尼/塞尔帕替尼(selpercatinib)和普拉替尼(pralsetinib)能够抑制致癌RET改变，这是多种肿瘤类型（非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其他具有RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤）的靶向致癌驱动因素。它们都是耐受性很好的药物，并且都对脑转移有很好的效果。赛普替尼/塞尔帕替尼(selpercatinib)每天需要口服两次，普拉替尼(pralsetinib)每天口服一次。

　　虽然它们具有相似的机制和应用领域，但由于靶点特性的差异，它们在某些方面可能有所区别。

　　普拉替尼是一种高度选择性的RET激酶抑制剂，它通过抑制RET基因的突变点，阻断了该信号通路的异常激活。这种突变常见于甲状腺癌等恶性肿瘤中，普拉替尼针对这一突变点的选择性使其能够有效地抑制癌细胞的生长和扩散。普拉替尼还具有较强的抗肿瘤活性，可抑制多种与癌症相关的信号通路，如RAS-MAPK、PI3K-Akt等。

　　赛普替尼也是一种RET激酶抑制剂，但与普拉替尼相比，它对RET突变的选择性略低。此外，赛普替尼还具有对其他激酶如ROS1和ALK的抑制作用。因此，赛普替尼在治疗RET突变阳性甲状腺癌之外，还可用于治疗ROS1和ALK突变的非小细胞肺癌等其他类型的癌症。

　　虽然两种药物都是有效的治疗选择，但在选择使用时需要考虑以下因素：

　　靶点特异性：如果患者只存在RET突变，那么普拉替尼可能是更合适的选择，因为它具有更高的选择性，能够更精确地靶向治疗。赛普替尼则更适合存在多种突变（如RET、ROS1、ALK）的患者。

　　化学结构相似，抑制活性却大有差异？

　　塞普替尼和普拉替尼对不同的RET的抑制活性不同。IC50是一种评估药物对特定酶的抑制效果的测量指标，表示药物需要达到的浓度才能抑制该酶活性的一半。体外研究显示，塞普替尼的IC50显著小于普拉替尼，表明塞普替尼的抑制RET激酶的活性越高。

　　在耐药性方面，RET靶向治疗显著改善了驱动基因阳性NSCLC的治疗格局，但是获得性耐药问题一直困扰着临床医生，已成为亟待解决的重点难点问题。塞普替尼与普拉替尼两者的化学结构相似，但与RET激酶结合时空间构象上存在差别，导致了两种化合物对同种RET L730V/I耐药突变效果是不同的。

　　已有研究者探索分析了两个高选择性RET靶向药塞普替尼和普拉替尼的耐药问题，2021年的NPJ Precision Oncology杂志发表了一项临床前研究，显示了塞普替尼和普拉替尼对L730V/I RET顶端突变的不同活性。

　　这项研究发现L730V/I RET突变对普拉替尼耐药，但对塞普替尼治疗敏感。L730V/I RET突变位于溶剂前沿的顶部。蛋白质-药物复合物的晶体结构显示，L730V/I突变导致了与普拉替尼更强的空间冲突，同样在动物模型中，研究者也发现了普拉替尼不能抑制BaF3/KIF5B-RET（L730V/I）细胞来源的移植瘤的生长，但塞普替尼可有效抑制这些肿瘤的生长。

　　综合疗效：除了靶点特异性外，还需要考虑药物的整体疗效，包括临床试验中的反应率、存活期延长等指标。具体哪种药物更好可能需要参考相关临床研究数据进行评估。

　　安全性和耐受性：对于每个患者来说，药物的安全性和耐受性也是重要考量因素。不同药物可能具有不同的副作用和风险，患者应与医生详细讨论并权衡利弊。

　　最终，针对个体患者的具体情况，包括基因突变类型和临床特征等因素，医生会根据临床指南和个体化的治疗方案，选择最适合的药物。