索托拉西布/索托雷塞(AMG510)抗肿瘤活性实验数据解读

索托拉西布是一种特异性、不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，被批准用于治疗既往治疗过的 KRAS  G12C 突变 NSCLC 患者。然而，RTK 通路的基因组改变与该药物的获得性耐药机制有关。在小鼠异种移植模型中，将 索托拉西布 添加到 SHP2 抑制剂中可减少 RAS 的 RTK 信号传导并增强抗肿瘤活性。

　　一项多中心、开放标签研究招募了患有局部晚期或转移性KRAS G12C 突变实体瘤的患者。在 NSCLC 队列中，患者必须先前接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和/或铂类化疗和靶向治疗。所有队列均允许使用先前的 KRAS G12C 抑制剂进行治疗。

　　1b 期试验结果显示：索托拉西布联合 SHP2 抑制剂 RMC-4630 对于已接受过治疗或未接受 KRAS G12C 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者具有潜在疗效。

　　在既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，研究者评估的客观缓解率 (ORR) 分别为 27%（95% CI，6%-61%）和 50%（95% CI，12%-88%）分别接受 索托拉西布  (Lumakras) 和小分子 SHP2 抑制剂 RMC-4630 治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，根据 2022 年世界肺癌大会上提出的 1b 期试验 (NCT04185883) 进行评估。

　　数据显示，在所有接受该方案的入组 NSCLC 患者 (n = 11) 中，3 例出现部分缓解 (PR; 27%)，4 例病情稳定 (SD; 36%)，4 例出现疾病进展 (PD; 36%)。36%）；这意味着疾病控制率 (DCR) 为 64% (n = 7)。在未使用过 KRAS G12C 抑制剂的人群 (n = 6) 中，报告了 3 例 PR (50%) 和 3 例 SD (50%)，转化为 100% 的 DCR。

　　第 1 部分包括剂量探索阶段，其中 27 名患者每天接受一次 960 mg 索托拉西布 加 RMC-4630，每周剂量递增，从第 1 天和第 2 天或第 1 天和第 4 天 100 mg (n = 6) 开始，然后是 140第 1 天和第 2 天为 1 毫克（n = 10），第 1 天和第 2 天为 200 毫克（n = 11）。

　　数据截止日期为 2022 年 4 月 11 日，中位随访时间为 5.8 个月。

　　关于安全性，整个研究人群中联合用药最常见的 TRAE 是水肿（所有级别，30%）、腹泻（所有级别，26%；3 级，7%）、口干（所有级别，11%）、疲劳（所有级别，11%）、天冬氨酸转氨酶升高（所有级别，7%；3 级，4%）、腹水（所有级别，4%；3 级，4%）、结肠炎（所有级别，4%；3 级） 3、4%）、呼吸困难（所有级别，4%；3 级、4%）、高血压（所有级别，4%；3、4%）、胸腔积液（所有级别，4%；3、4 级） %）。