布加替尼/布吉他滨是ALK阳性肺癌患者一线治疗的新选择吗？

肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌种，肺癌中肺腺癌有一种基因突变叫ALK突变，ALK被称之为钻石突变，因为针对这个突变有很多的靶向药物。各个药物你方唱罢我登场，群雄并起，一时间ALK的靶向治疗让人眼花缭乱。这不，在加拿大多伦多世界肺癌大会上，为大家所熟知的 AP26113 ，也就是布加替尼揭开了它的最后的遮脸巾——与克唑替尼PK一线治疗，究竟是个啥结果，癌度带大家一起来看看。

　　因为AP26113是一个双靶点的药物，既可以抑制EGFR突变，还可抑制ALK靶点，而且和爱必妥联合还有望解决三代靶向药物奥希替尼的耐药问题。二线使用布加替尼的效果不错，但之前没有布加替尼一线靶向治疗ALK突变病人的数据报道。正在加拿大多伦多举办的世界肺癌大会，第一次报道了之前没有经过靶向治疗的ALK阳性NSCLC患者，分别使用布加替尼与克唑替尼生存数据对比的试验（ALTA-1L研究）。这也是第一个将布加替尼一线治疗与克唑替尼做头对头比较的临床试验。这是一项多中心的三期临床研究，研究者一共招募了275例IIIB或IV期ALK 阳性NSCLC患者。患者以1：1的比例随机分配至布加替尼组或克唑替尼组。对于布加替尼组，前7天先每天一次使用90mg的布加替尼，之后是每天180mg的剂量。克唑替尼组以250 mg 的剂量使用，一天两次。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观反应率（ORR），颅内ORR（iORR）和颅内PFS（iPFS）。

　　布加替尼组和克唑替尼组的年龄中位数分别为58岁和60岁。在接受靶向治疗之前，两个治疗组分别有26％和27％的患者接受过化疗，以及29％和 30％在靶向治疗前有脑转移灶，但是所有患者之前都没有使用过针对ALK的靶向药物。这项研究截止到2018年的2月19日，布加替尼和克唑替尼的中位随访时间是11个月和9.25个月。克唑替尼的中位无进展生存期是9.8个月，而布加替尼的中位无进展生存期还没有达到，也就是至少是超过了随访的11个月。

　　无进展生存期方面布加替尼确实比克唑替尼要好，这也属于正常现象，毕竟布加替尼是二代药物。但比较有意思的是。有一小部分患者在靶向治疗前接受过化疗，之前的化疗会不会对结果有影响呢？研究者进行了一个亚组的分析，根据靶向治疗之前有无接受过化疗，分成化疗组和未化疗组，比较布加替尼和克唑替尼的结果。不论靶向治疗之前是否接受过化疗，布加替尼的中位无进展生存期都没有达到，无进展生存期超过1年患者的比例，化疗组略有优势（75% vs 63%）。而对于克唑替尼，无论是中位无进展生存期，还是无进展生存期超过1年患者的比例，化疗组也是略占上风（分别是11个月vs 9.8个月和48% vs 41%）。也就是说如果使用靶向药物之前，进行化疗，则病人再次使用靶向药物的效果要好。

　　现在再看脑转移的治疗情况，针对脑外病灶的控制情况，布加替尼和克唑替尼在客观应答数据上并没有明显的差异。但在有脑转移灶患者中，布加替尼就要比克唑替尼的效果好很多了，经布加替尼治疗的11例患者脑转移灶甚至完全消失，达到了完全缓解的状态。在任意脑转移灶的数据对比中，布加替尼的客观应答率是克唑替尼的3倍多（67% vs17%）。

　　结果对比如下：因治疗而产生的常见不良反应，布加替尼组是血清磷酸肌酸激酶（CPK）、脂肪酶增高和高血压，克唑替尼组为ALT、AST和脂肪酶升高。在所有的亚组中，布加替尼的中位无进展生存期数据均优于克唑替尼组，而且患者对布加替尼的耐受良好。这为ALK突变的非小细胞肺癌患者的靶向治疗提供了新的思路，也引发了我们进一步的思考。在肺癌病人实际治疗过程中，一直采取的治疗措施是先使用一代靶向药物，然后再根据基因变异情况使用第二代代靶向药物，这个也被称之为靶向药物的“顺序给药治疗”。根据这个实验结果，是不是患者直接用生存数据更佳的布加替尼可以获得更大的临床获益呢？相比EGFR靶点，ALK靶点的耐药机制更为复杂，而且ALK靶点的靶向药物往往比较贵，因此在选择药物的时候应该有所抉择。克唑替尼是第一代药物，而布加替尼是第二代药物，到底该优选哪一种，还是应该结合患者的实际情况来分析比较好。

　　第一种情况：先使用一代，再用二代药物，假如二代药物有效果，则会获得无进展生存时间PFS的叠加，有可能会达到一个较长的时间。

　　第二种情况：直接使用二代药物，如布加替尼，之前有专家呼吁直接使用新一代靶向药物，这不仅仅是体现在无进展生存时间(PFS)更长，还会表现在新一代靶向药物对脑转移病灶的控制能力，以及对生活质量的改善。

　　有研究显示， 22-23% ALK突变的肺癌病人在诊断的时候就已经有了中枢神经系统转移，在使用第一代ALK靶向药物克唑替尼的时候这个比例增加到了45-70%，而新一代的ALK靶向药物对脑部病灶控制活性就好很多，这对改善患者的生活质量，提高治疗的耐受是比较重要的。综合起来，如果患者治疗前有脑转移灶，或者身体情况不大好，直接使用新一代药物可能会比克唑替尼获得更好的生存结果。