特立氟胺/奥巴捷(AUBAGIO)可以促进少突胶质细胞分化及髓鞘再生？

髓鞘脱失是视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、多发性硬化（MS）、吉兰-巴雷综合征（GBS）等中枢神经系统脱髓鞘疾病的典型特征之一。髓鞘脱失会影响神经元的信号传导，从而导致运动、视觉和感觉障碍。

　　脱髓鞘疾病中，MS的残疾进展主要是由慢性炎症和持续脱髓鞘共同诱导的不可逆神经元损伤的结果。因此，促进髓鞘再生是MS的重要治疗靶点之一。既往有研究者利用不同模型对髓鞘再生进行了分析，结果表明髓鞘再生可能是通过少突胶质前体细胞（OPC）和成熟少突胶质细胞介导。

　　OPCs在成人中枢神经系统中含量丰富，具有再生少突胶质细胞和髓鞘的能力。通常在中枢神经系统发生急性脱髓鞘后，成熟OPCs可迁移至损伤部位，分化为少突胶质细胞并产生新的髓鞘。因此目前正在研究中的大多数髓鞘再生疗法也是建立在OPCs的髓鞘化机制之上的。然而，仅有少数药物在髓鞘再生治疗临床试验中显示出有益的效果。

　　2021年10月发表在Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm上的最新研究评估了特立氟胺对髓鞘形成细胞（少突胶质细胞）培养和体内髓鞘再生的影响，我们一起看看数据如何？该研究是一项体内、体外相结合的动物试验，研究者在新生小鼠的神经胶质体外培养物中评估了特立氟胺对OPC增殖和分化的影响；并在加入特立氟胺和空白试剂的培养物中对甾醇的水平进行定量分析。体内模型包括经脱髓鞘处理的非洲爪蟾、成年小鼠，特立氟胺通过口服给药，评估其对髓鞘再生的影响。在新生小鼠神经胶质培养物中，共标时间超过48h时，OPC增殖显著降低，特立氟胺浓度范围为10 nM~5 μM时降低了34%~63%。通过量化增殖标志物的表记显示80%的 OPCs 聚集。与未处理的对照组相比，在培养基中添加特立氟胺24小时不会影响OPCs的细胞活力。而当特立氟胺添加达，进一步证实了即使浓度低至10 nM,特立氟胺也可显著抑制OPC增殖。

　　此后研究者进一步评估了特立氟胺是否会对OPC分化为成熟的少突胶质细胞产生影响。结果显示，特立氟胺处理96h后，成熟少突胶质细胞的比例增加了1.4~2.1倍。在成熟OPCs的培养中，低剂量特立氟胺（10 nM）即足以促进细胞分化成熟。既往已有研究证实，1%-2%的特立氟胺血清浓度可穿过血脑屏障，到达中枢神经系统。因此根据上述结果，可以合理地假设，在人体中，特立氟胺浓度为10 nM即可以穿过血脑屏障，并作用于成熟OPCs ，从而促进髓鞘修复。

　　为了研究特立氟胺诱导OPC分化的机制，研究者分析了纯化的新生OPCs产生的甾醇水平（包括羊毛甾醇、酵母甾醇和胆固醇）。结果显示，与对照组相比，特立氟胺组酵母甾醇的水平增加了 1.9 倍。上述发现表明 8,9-不饱和甾醇酵母甾醇在OPCs中的积累是特立氟胺诱导少突胶质细胞分化的关键机制。这可能表明特立氟胺既可靶向作用于二氢乳酸脱氢酶（DHODH）的经典信号通路，也可抑制依莫帕米结合蛋白（EBP），其中EBP是在胆固醇生物合成通路中催化酵母甾醇的关键酶。

　　研究者分别在爪蟾、成年小鼠动物模型中体内评估了特立氟胺对髓鞘再生的影响。其中，在爪蟾模型中，研究者分别将脱髓鞘的爪蟾放在淡水（对照组）或浓度不断增加的含有特立氟胺的水中。结果表明，当特立氟胺浓度为1、10和100 μM时，脱髓鞘蝌蚪的髓鞘再生能力提高了1.5、1.8和2.25倍。数据证明了特立氟胺在活体动物中促进髓鞘再生的显著疗效。

　　在背索脱髓鞘的成年小鼠模型中，研究者每天口服灌胃给予小鼠特立氟胺，持续10天。并使用Olig2和APC（CC1 mAb）对少突胶质谱系细胞、有丝分裂后少突胶质细胞数量进行定量分析。相比之下，与空白对照组相比，特立氟胺增加了小鼠脊髓病变区域CC1有丝分裂后的少突胶质细胞数量（241.2±19.8 vs. 179.8±20.9）。尤为重要的是，与对照组相比，在特立氟胺治疗后，病变区域的CC1 阳性Olig2+细胞比例显著增加（48.9%±3.1% vs. 28.7% ±2.5%）。这些数据表明，在髓鞘再生过程中特立氟胺可有效促进体内少突胶质细胞分化。此后，研究者还评估了特立氟胺是否可对脱髓鞘小鼠模型的髓鞘修复产生调节作用。结果表明，与经特立氟胺处理的动物相比，对照组动物的再生轴突以薄髓鞘为特征。在脊髓损伤后11天，量化分析显示特立氟胺组中，有67.6% ± 3.5%的小鼠轴突发生髓鞘再生，而对照组中为56.2% ± 2.6%（P＜0.05）。

　　综上所述，本项研究证实，特立氟胺可有效增加少突胶质细胞中酵母甾醇的积累和中枢神经系统髓鞘修复，这一效应独立于特立氟胺对免疫系统的调节作用，未来值得进一步探究可能为MS患者带来的获益！