达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌效果如何？

美国食品和药物管理局定期批准达拉非尼和曲美替尼（TAFINLAR和MEKINIST,诺华制药公司）联合治疗经FDA批准的检测出BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA首次批准专门用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者。

　　FDA还批准了Oncomine Dx目标测试（赛默飞世尔科技公司），这是一种下一代测序（NGS）测试，可在一次测试中从单个组织标本中检测肺癌的多个基因突变。该检验可检测NSCLC患者的肿瘤组织中是否存在BRAF、ROS1和EGFR基因突变或改变。该检验可用于选择有BRAF V600E突变的NSCLC患者接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗。这是FDA批准的首个用于多种辅助诊断适应症的NGS肿瘤学小组检验。

　　这些批准是基于BRF113928研究（NCT01336634），这是一项国际、多中心、三组、非随机、非比较、开放标签的试验，用于局部确认的BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者。93名患者接受了达拉非尼（150毫克口服，每日两次）和曲美替尼（2毫克口服，每日一次）的联合治疗。在这93名患者中，36人之前没有接受过转移性NSCLC的系统治疗，57人至少接受过一次以铂金为基础的化疗方案，并显示出疾病的进展。78名先前接受过BRAF V600E突变阳性NSCLC治疗的患者接受了单药达拉非尼。

　　在既往治疗组中，根据RECIST 1.1的独立放射学审查委员会评估，联合治疗的总反应率（ORR）为63%（95%CI:49%，76%），中位反应时间（DoR）为12.6个月（95%CI:5.8，无法估计[NE]）。在治疗无效组中，联合治疗的ORR为61%（95%CI:44%，77%），中位DoR无法估计（95%CI:6.9，NE）；然而，59%的应答者的应答持续时间超过6个月。接受单药达拉非尼的患者的ORR为27%（95%CI:18%，38%），中位DoR为9.9个月。

　　发生在NSCLC患者身上的不良反应的发生率和严重程度一般与之前批准的黑色素瘤患者的不良反应相似。最常见的不良反应（≥20%）是热射病、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒颤、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的3-4级不良反应是热射病、疲劳、呼吸困难、呕吐、皮疹、出血和腹泻。大多数实验室异常为1-2级。最常见的（≥5%）3-4级实验室异常是低钠血症、淋巴细胞减少症、贫血、高血糖、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、低磷血症和丙氨酸氨基转移酶升高。分别有18%和19%的患者因不良反应而停用达拉非尼和曲美替尼。

　　推荐剂量为达拉非尼150毫克，每日两次，间隔约12小时，曲美替尼2毫克，每日一次，口服。肿瘤标本中是否存在BRAF V600E突变，在开始治疗前应通过FDA批准的检测来确认。