阿达格拉西布（Adagrasib）与西妥昔单抗联合使用治疗KRASG12C突变肿瘤效果如何？

Adagrasib（阿达格拉西布）在KRYSTAL-1I/II期研究中证明了抗肿瘤活性，该研究在经过大量预处理的KRAS患者中进行G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC），作为口服单一疗法和与西妥昔单抗联合使用。联合治疗组的中位反应持续时间为7.6个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。在这项正在进行的研究中，两种治疗方法都对大多数患者产生了可逆的副作用，并且没有导致新的安全问题。

　　Adagrasib是一种可口服的KRASG12C小分子共价抑制剂，它不可逆地选择性地结合处于非活性、GDP结合状态的突变蛋白。Adagrasib具有良好的药代动力学特性，包括长半衰期（23小时）、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统（CNS）渗透。初步数据表明，在具有KRASG12C突变的9种肿瘤类型的预处理患者中具有临床活性，包括CRC、非小细胞肺癌、胰腺癌和胆道癌以及其他胃肠道和非胃肠道癌症患者。

　　在KRYSTAL-1I/II期、开放标签、非随机临床研究中，研究人员分配接受过大量预处理的KRASG12C突变mCRC患者接受阿达格拉西单药治疗600mg口服，每日两次或相同剂量的阿达格拉西联合静脉注射西妥昔单抗每周一次，初始负荷剂量为400mg/㎡体表面积，随后剂量为250mg/㎡或每2周一次，剂量为500mg/㎡。主要终点是客观反应（完全或部分反应）和安全性。

　　截至2022年6月16日，共有44名患者接受了阿达格拉西，32名患者接受了阿达格拉西和西妥昔单抗的联合治疗。两组的中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。在由43名可评估患者组成的单药治疗组中，19％的患者报告有反应。中位反应持续时间为4.3个月，中位PFS为5.6个月。在由28名可评估患者组成的联合治疗组中，反应率为46％。中位反应持续时间为7.6个月，中位PFS为6.9个月。

　　单药治疗组3级或4级治疗相关不良事件的百分比为34％，联合治疗组为16％。未观察到5级不良反应。

　　阿达格拉西加西妥昔单抗在KRASG12C突变CRC患者中的活性和安全性在正在进行的III期KRYSTAL-10研究中作为二线治疗与标准治疗进行了评估，并且在当前研究的正在进行的II期队列中进行了评估线治疗。在这项研究中，阿达格拉西与西妥昔单抗联合使用时的生物学活性似乎更高，并支持正在进行的临床研究。