Menin抑制剂显示出治疗急性白血病的希望

根据美国血液学会（ASH）年会上报告的研究结果，Revumenib是一种口服menin抑制剂，在近三分之二的既往接受过治疗的具有特定基因改变的急性白血病患者中，可部分或完全缓解。在许多情况下，单独使用revumenib治疗使参与者能够接受治愈性干细胞移植。

“任何时候你都有复发或难治性急性白血病，唯一的治疗方法就是移植，但要做到这一点，你必须有一个反应，”希望之城国家医疗中心的主持人易卜拉欣·阿尔多斯（Ibrahim Aldoss）医学博士在ASH新闻稿中说。“我们观察到令人鼓舞的持久和有意义的反应，其中许多患者能够成功地进行移植。在这种晚期疾病环境中，我们还没有看到任何其他可用的治疗方法具有这种活动水平。此外，他指出，成人和儿童患者的反应率相似。

来自Syndax Pharmaceuticals的Revumenib（SNDX-5613）干扰了menin（一种支架蛋白）和组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A（一种由KMT2A基因编码的蛋白质）之间的相互作用。它们共同充当表观遗传调节因子来控制基因表达。两种基因改变——KMT2A 重排和核磷蛋白 1 （NPM1） 突变——可以触发白血病细胞的产生。Menin抑制剂与Menin结合并阻止这一过程，使血细胞恢复正常。其他几种menin抑制剂正在开发中，包括Kura Oncology的ziftomenib和强生公司的JNJ-75276617。

I/II 期 AUGMENT-101 试验 （NCT04065399） 正在评估 revumenib 在具有 KMT2A 重排或 NPM1 突变的复发或难治性（无反应）急性白血病患者中的疗效。该研究包括成人和儿童，其中大多数人已经尝试过多种先前的疗法。

高达 15% 的急性白血病儿童和成人以及约 80% 的急性淋巴细胞白血病 （ALL） 婴儿存在 KMT2A 重排。NPM1 突变更常见，发生率高达 30% 的急性髓系白血病 （AML） 患者。根据纪念斯隆凯特琳癌症中心的高级研究调查员 Eytan Stein 医学博士的说法，具有这些改变的人往往患有非常侵袭性的癌症。

去年，Stein及其同事报告了该研究I期部分60名具有KMT2A重排或NPM1突变的可评估患者的数据;他们中的大多数人都患有AML。Revumenib导致多数患者缓解，三分之一患者获得完全缓解。12名经历缓解的人继续接受干细胞移植，7人在分析结束时仍处于缓解期超过六个月。反应的中位持续时间约为耐药性发展前九个月。然而，正如今年ASH会议上的海报所描述的那样，一些患者在干细胞移植后继续接受revumenib维持治疗超过一年，少数患者仍处于缓解状态。

同样在 ASH 2023 上，Aldoss 报告了该试验 II 期的最新结果。队列 2A 包括患有 KMT2A 重排 ALL 或混合表型急性白血病的成人和儿童，队列 2B 包括患有 KMT2A 重排 AML 的患者，队列 2C 包括患有 NPM1 突变的 AML 患者。根据 I 期的剂量数据，参与者接受选定剂量的 revumenib 作为每日两次的药丸，无需额外的白血病药物。在这项单臂试验中，没有服用安慰剂或其他药物的对照组。

在前两个队列中，94 例 KMT2A 重排 AML （86%）、ALL （12%） 或混合型急性白血病 （2%） 患者接受了 revumenib 治疗。大多数是女性，近四分之一是儿童，四分之三是白人。大多数患者在至少接受过一种先前的挽救方案后复发，近一半已经接受过干细胞移植。

在对 57 名可评估患者的分析中，总缓解率（即完全或部分缓解）为 63%。在评估为微小残留病 （MRD） 状态的患者中，68% 为 MRD 阴性。13人（23%）达到完全缓解（CR）或完全缓解并部分血液学恢复（CRh），这意味着血细胞计数恢复到足够的水平。13 名完全反应者中有 10 人接受了 MRD 状态评估;其中 7 例 MRD 呈阴性。

成人和儿童的CR/CRh率相同。在所有主要亚组中都观察到反应，无论年龄、既往治疗次数或既往干细胞移植次数如何。14 名应答者 （40%） 接受了干细胞移植，其中一半接受了移植后 revumenib 维持治疗。

达到 CR/CRh 的中位时间约为两个月。分析时的中位缓解持续时间为6个月，13名完全缓解者中有6名（46%）仍处于缓解状态;后续工作仍在进行中。但纵观整个组，中位总生存时间仅为八个月，反映了这些类型急性白血病患者的可怕预后。

Revumenib通常是安全的，耐受性良好，副作用是“可控的”，Aldoss报告说。大约四分之一的患者（26%）经历了QTc间期延长，这是一种可逆的心律异常。超过四分之一（28%）的人患上了分化综合征，即细胞恢复正常时细胞因子的快速释放，通常可以通过抗炎药物进行治疗。然而，只有 9% 的不良事件导致 revumenib 剂量减少，6% 导致治疗停止;没有人因QTc间期延长、分化综合征或低血细胞计数而停止。
基于这些中期发现，该研究的独立数据监测委员会建议应停止招募 KMT2A 重排急性白血病患者，因为已证明对该人群有效。

在去年对 2023 年血癌趋势的展望中，白血病和淋巴瘤协会首席科学官 Lee Greenberger 博士预测，menin 抑制剂“可能是下一类获批用于治疗某些形式的急性髓系白血病的新药”，可能在两到五年内。然而，他警告说，需要联合治疗，因为AML的标志是许多突变，这些突变会随着时间的推移而改变，从而导致耐药性。

在 ASH 2023 的其他演讲中，研究人员报告了将 revumenib 与各种标准护理疗法相结合的临床试验的早期数据，用于治疗 KMT2A 重排或 NPM1 突变的急性白血病患者。

在 SAVE AML 试验中，对 9 名接受 revumenib、venetoclax （Venclexta） 和地西他滨/cedazuridine （Invoqi） 治疗的复发或难治性 AML 或混合表型急性白血病患者的分析显示，78% 的患者达到完全缓解，67% 的患者为 MRD 阴性。在评估 revumenib 联合维奈托克和阿扎胞苷（Vidaza 或 Onureg）作为一线治疗的 BEAT AML 试验中，对 13 名新诊断的 AML 患者的分析表明，通过各种措施 100% 完全缓解，92% 为 MRD 阴性。AUGMENT-102试验正在评估revumenib联合氟达拉滨/阿糖胞苷化疗对主要为儿科AML患者的疗效。在对 12 名接受两种 revumenib 剂量中较高剂量治疗的参与者的分析中，33% 的人实现了完全缓解。根据Syndax的新闻稿，在所有这些研究中，revumenib的耐受性良好，除了单独使用标准治疗方案观察到的安全信号外，没有新的安全信号。

Syndax首席执行官Michael Metzger表示：“与标准护理安全结合的潜力使revumenib成为一系列急性白血病人群治疗的基石。