什么是Truqap(capivasertib，卡帕塞替尼)？

capivasertib 作为单一疗法的数据

首项人体I期研究（D3610C00001;NCT01226316）旨在研究capivasertib（AZD5363）在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学。包括携带AKT1 / PIK3CA或PTEN突变的转移性乳腺癌，妇科或其他实体瘤患者。90例患者入组接受capivasertib治疗：47例为连续治疗，21例为4日开药、停药3日（4/7），22例为每周2日、停药5日（2/7）。在连续、4/7和2/7方案中，最大耐受剂量（MTDs）分别为320、480和640mg。根据耐受性、药代动力学特征和疗效预测，480mg bid的剂量（4 don、3 doff给药方案）被定义为推荐的II期剂量，而640mg bid 2/7给药方案也被证明耐受性良好且PK有效，可用于未来的研究。

扩展队列旨在评估capivasertib在PIK3CA突变乳腺癌和妇科癌症中的疗效。在31例PIK3CA突变乳腺癌患者中评估了推荐的II.期剂量，即480mg，4日服用，停药3日。26例中有12例（46%）显示肿瘤大小减小，4%（1/28）达到缓解。

52例AKT突变癌患者接受480mg AZD5363，每日2次，给药方案为4日/停药3日。AKT E17K突变导致谷氨酸在氨基酸17位点被赖氨酸取代，占该基因突变的89%，使其成为最常见的突变。AKT1 E17K突变型乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI，2.9-6.9个月），客观缓解率（ORR）为20%。值得注意的是，伴随上游或下游PI3K通路突变的患者表现出改善的PFS（mPFS，未达到 vs 4.3 个月;心率，0.21;P = 0.045），如前所述。总体而言，在ER阳性乳腺癌和子宫内膜癌中观察到的疗效最大。另一项研究也评估了capivasertib在AKT1 E17K突变转移性肿瘤中的疗效。乳腺癌患者约占总人口的一半（35例中有18例[51%]），包括15例HR阳性/HER2阴性患者和3例TNBC（triple-negative breast cancer， TNBC）。ORR为28.6%（35例患者中有10例;95%CI，15%-46%;P < 0.001），中位PFS为5.5（0-35）个月（95%CI，4.6-11.3），与既往研究一致。

这些研究评估了capivasertib作为单一药物给药的安全性。在两项研究中，任何级别的不良事件（AE）包括腹泻（77.6-80%）、恶心（51.7-56%）、疲劳（39.7-41%）、呕吐（39.7-44%）、高血糖（38-41%）和斑丘疹（25-31%）。最常见的≥3级不良事件为高血糖（20%-24.1%）、腹泻（14-17.2%）和斑丘疹（11-15.5%）。总体而言，在AKT突变癌症队列中，34%的患者因腹泻、斑丘疹和高血糖而需要减少剂量，在PIK3CA突变的妇科癌症队列中，这一比例为23%。分别有12%和23%的患者因不良事件永久停用capivasertib，最常见的是腹泻（8%）和斑丘疹（8%）。安全性和耐受性在其他研究中也很常见。没有死亡归因于capivasertib。另一项研究还探讨了capivasertib治疗后QT间期延长的风险。QT间期延长与capivasertib治疗诱导的促心律失常效应相关，没有临床上显著的风险。此外，未报告猝死、尖端扭转型室性心动过速、癫痫发作或ECG改变等严重不良事件。总体而言，capivasertib显示出良好的耐受性安全性，包括自限性斑丘疹和腹泻，治疗停止后恢复，高血糖主要用二甲双胍治疗。然而，大多数研究排除了诊断为糖尿病的患者，因此该人群的治疗相关性高血糖尚不能很好地确定。

 capivasertib 联合奥拉帕尼的数据

在38例复发性TNBC、子宫内膜癌和卵巢癌（NCT02208375) 。在评估的患者中，只有 7 例（18%，5 例卵巢，2 例乳房）已知种系 BRCA 突变。AZD5363联合奥拉帕尼治疗妇科癌症的推荐II期剂量（RP2D）为400mg，一日2次，服用4日，停药3日（4/3）。观察到的剂量限制性毒性是腹泻和呕吐。在 32 名可评估受试者中，6 名 （19%） 患者有部分缓解 （PR），而另外 7 名 （22%） 患者病情稳定。

ComPAKT试验 I期试验（NCT02338622）还评估了奥拉帕尼与卡皮瓦西替布在两种给药方案中的组合：4日服用、停药3日（4/3）方案，卡皮瓦西替布为320mg、400mg或480mg BID，或2日停药5日（2/5）方案，480mg、560mg和640mg BID。该研究招募了 64 名晚期实体瘤患者。400 mg bid 4/3 和 640 mg bid 2/5 给药方案均被选为剂量扩展阶段。该研究纳入了18例晚期乳腺癌患者，其中8例（44%）获得了临床获益。6 例患者有 PR，2 例有 SD 至少 4 个月。获得临床获益的患者的中位缓解持续时间为38.2周（14.9-80.9）。7例BRCA1/2突变乳腺癌患者中有5例（71.4%）达到疾病控制;4例为PR，1例为SD。中位缓解持续时间为39.1周（范围：14.9-80.9）。与治疗相关的不良事件包括恶心（67%，[3/4级，4%]）、腹泻（55%，[3/4级，6%]）、呕吐（41%，[3/4级，5%]）、疲劳（51%，[3/4级，5%]）和贫血（3级：10%）。

capivasertib 联合氟维司群的数据

I 期试验的剂量扩展队列 （NCT01226316）是第一个研究capivasertib与氟维司群联合治疗AKT1 E17K突变ER阳性乳腺癌患者的研究。63例AKT1 E17K突变ER阳性转移性乳腺癌患者接受capivasertib单药治疗（n=20）或与氟维司群联合治疗（n=43），剂量为400mg，4日服用，3日停药。在接受联合治疗的患者中，28例既往接受过氟维司群治疗，15例未接受过氟维司群治疗。单药治疗队列的ORR为20%（95%CI：8-58），而氟维司群预处理患者的ORR为36%（95%CI：19-56），既往未接受过氟维司群治疗的患者为20%（95%CI：4-48）。所有患者均达到部分缓解，中位PFS分别为5.6（2-14个月）和5（3-8）个月。尽管氟维司群预处理患者的ORR似乎更高，但两个亚组24周时的临床获益率（50%;95%CI：31-69，氟维司群初治患者为47%;95%CI：21-73）。26%（11/43）的患者反应持续超过6个月。

该I期试验的另一个扩展队列评估了capivasertib与氟维司群联合治疗PTEN突变ER阳性转移性乳腺癌患者（NCT01226316) [31例PTEN突变ER阳性转移性乳腺癌患者（12例氟维司群初治患者，19例氟维司群预处理患者）接受capivasertib联合氟维司群治疗。PTEN突变ER阳性转移性乳腺癌患者的中位PFS为2.7个月（95%CI 2-4）。总人群的ORR为16%（95%CI：6-34）。5 例患者 （16%） 病情稳定超过 24 周。与未接受过氟维司群治疗的患者相比，预处理氟维司群患者的PFS（2.6个月 vs 4.1个月）和ORR（8%、1/12% vs 21%、4/19）均有所改善。共存的 PIK3CA 突变与 PFS 的关联未能达到统计学意义 （P = 0.15），可能是因为样本量小。capivasertib 和氟维司群联合治疗的安全性与 capivasertib 单药治疗相当。联合队列中报告的最常见的不良事件是腹泻 （59%）、恶心 （30%）、斑丘疹 （21%）、疲劳 （18%） 和高血糖 （18%）。据报道，在接受卡普瓦西替联合氟维司群的患者中，有21%的患者存在与治疗相关的≥3级不良事件，而接受卡普瓦司替布单药治疗的患者中，这一比例为50%，但这种差异可能是联合队列中卡皮瓦西替布剂量较低（400mg bid 4日，停药3日）的结果。

FAKTION 是一项 Capivasertib 联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂预处理 ER 阳性、HER2 阴性、转移性或局部晚期乳腺癌（NCT01992952) [capivasertib组的中位PFS为10.3个月（95%CI 5.0-13.2），安慰剂组为4.8个月（3.1-7.7）（HR：0.58;95%CI 0.39-0.84）。在PI3K/PTEN通路未改变组（HR：0.56,95%CI;0.33–0.96，p = 0.035）中，氟维司群和capivasertib在总体人群中观察到的PFS显著延长，但在携带PI3K/PTEN通路改变的患者中则没有（HR：0.59,95%CI;0.34–1.03，p=0.064）。尽管OS在数据截止时尚未成熟，但12个月后开始出现有利于capivasertib组的生存差异（26个月（95%CI 18.4-32.3）与20个月（15.1-21.2）（HR：0.59,95%CI;0.34-1.05，p = 0.071）。

capivasertib 联合化疗的数据

PAKT双盲随机II期研究评估了Capivasertib和紫杉醇联合治疗转移性TNBC患者的一线治疗（NCT02423603) [[41]140例TNBC患者被随机分配（1：1）接受紫杉醇联合capivasertib 400mg，一日2次，连续4日，以7日为周期。capivasertib联合紫杉醇组的中位PFS为5.9个月，而安慰剂联合紫杉醇组为4.2个月（HR：0.74;95%CI：0.50-1.08;P = 0.06）。在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤患者中（n=28），卡普伐司替布联合紫杉醇组的中位PFS为9.3个月，安慰剂加紫杉醇组的中位PFS为3.7个月（HR，0.30;95%CI，0.11-0.79;P=0.01）。尽管AKT抑制最初在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤患者中获益更为明显，但中位随访40个月后的最新结果显示，有或没有PIK3CA/AKT1/PTEN改变的患者之间没有显著差异。事实上，capivasertib组在总体人群中的中位OS更长（19.1个月 vs 13.5个月;HR：0.70,95% CI 0.47–1.05，p = 0.085）。在紫杉醇中加入capivasertib有利于PIK3CA / AKT1 / PTEN改变组（HR：0.58，p = 0.290）和PIK3CA / AKT1 / PTEN非改变亚组（HR：0.74，p = 0.207）。在安全性方面，97%接受capivasertib和紫杉醇联合治疗的患者报告了任何级别的不良事件，主要包括腹泻（72.1%）、疲劳（44.1%）、恶心（35.3%）、皮疹（41.2%）、神经病变（25%）和口腔炎（26.5%）。54%（37/68）的患者发生≥3级不良事件，表现为腹泻（13.2%）、乏力（4.4%）、皮疹（4.4%）和感染（4.4%）。

山毛榉I/II期试验（NCT01625286）研究了AZD5363与紫杉醇联合治疗晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌的一线治疗，按PIK3CA突变状态分层。Capivasertib 400 mg，每天两次，服用 4 天/停药 3 天，被选为推荐的 II 期剂量。capivasertib组的总人群中位PFS为10.9个月，安慰剂组为8.4个月[HR：0.80;P = 0.308]。在PIK3CA突变的亚群中，capivasertib组的中位PFS为10.9个月，而安慰剂组为10.8个月（HR 1.11;P = 0.760）。在ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的总体人群或PIK3CA突变亚组中，均未报告PFS的显着延长。该组合的安全性与PAKT试验中报告的相似。

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