达拉非尼（dabrafenib）是一种靶向药物，主要用于治疗携带有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌和局部晚期或转移性甲状腺未分化癌。达拉非尼是一种BRAF抑制剂，能够特异性地阻断BRAF蛋白的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。本文将从以下几个方面介绍达拉非尼的相关信息：

达拉非尼的发现和批准

达拉非尼是由美国葛兰素史克（GSK）公司研发的一种新型BRAF抑制剂，曾用名GSK2118436，商品名Tafinlar。达拉非尼的发现源于对BRAF基因突变在肿瘤发生中的重要作用的认识。BRAF基因编码了一种参与细胞信号转导的激酶，正常情况下，BRAF激酶能够调节细胞的生长和分化。然而，当BRAF基因发生突变时，BRAF激酶的活性会异常增强，导致细胞的过度增殖和恶性转化。BRAF基因突变在多种肿瘤中都有发现，其中以黑色素瘤最为常见，约有50%的黑色素瘤患者携带有BRAF V600E或V600K突变，这两种突变都能使BRAF激酶的活性增加约500倍。此外，BRAF V600E突变也在约2%的非小细胞肺癌和约44%的甲状腺未分化癌中发现。

针对BRAF突变的靶向治疗的思路是，通过设计一种能够与BRAF激酶结合并抑制其活性的小分子药物，从而阻断肿瘤细胞的信号通路，达到抗肿瘤的效果。达拉非尼就是这样一种药物，它能够与BRAF激酶的ATP结合位点形成氢键和疏水相互作用，从而抑制其活性。达拉非尼对BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM和1.84nM，对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM和5.0nM，表现出较高的选择性和特异性。

达拉非尼的研发历经了多年的临床试验，主要包括以下几个阶段：

• 2010年，达拉非尼开始进行I期临床试验，主要评估其在BRAF突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学。结果显示，达拉非尼的最大耐受剂量为300mg，每日两次，且具有良好的药代动力学特性。达拉非尼在BRAF V600E突变的黑色素瘤患者中表现出了较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），分别为59%和90%。
• 2011年，达拉非尼开始进行II期临床试验，主要评估其在BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼的ORR为53%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为18.2个月，且不良反应可控。
• 2012年，达拉非尼开始进行III期临床试验，主要比较其与化疗药物达卡巴嗪（dacarbazine）在BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼的ORR为50%，中位PFS为5.1个月，中位OS为20.0个月，而达卡巴嗪的ORR为6%，中位PFS为2.7个月，中位OS为15.6个月。达拉非尼显著提高了患者的PFS和OS，且不良反应可控。
• 2013年，达拉非尼获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。达拉非尼是继维罗非尼（vemurafenib）后第二个获得FDA批准的BRAF抑制剂。同年，达拉非尼还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。
• 2014年，达拉非尼开始进行一项名为COMBI-d的III期临床试验，主要比较其与MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）联合用药与单独用药在BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼和曲美替尼联合用药的ORR为67%，中位PFS为9.3个月，中位OS为25.1个月，而达拉非尼单独用药的ORR为51%，中位PFS为8.8个月，中位OS为18.7个月。达拉非尼和曲美替尼联合用药显著提高了患者的PFS和OS，且不良反应可控。
• 2015年，达拉非尼和曲美替尼联合用药获得了FDA的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。达拉非尼和曲美替尼联合用药是第一个获得FDA批准的BRAF和MEK抑制剂联合疗法。同年，达拉非尼和曲美替尼联合用药还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。

• 2017年，达拉非尼开始进行一项名为COMBI-AD的III期临床试验，主要比较其与曲美替尼联合用药与安慰剂在BRAF V600E或V600K突变的切除后黑色素瘤患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼和曲美替尼联合用药的中位无复发生存期（RFS）为16.6个月，而安慰剂的中位RFS为9.3个月。达拉非尼和曲美替尼联合用药显著降低了患者的复发风险，且不良反应可控。
• 2018年，达拉非尼和曲美替尼联合用药获得了FDA的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E或V600K突变的切除后黑色素瘤患者。达拉非尼和曲美替尼联合用药是第一个获得FDA批准的用于黑色素瘤辅助治疗的靶向疗法。同年，达拉非尼和曲美替尼联合用药还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。
• 2019年，达拉非尼开始进行一项名为TATTON的Ib/II期临床试验，主要评估其与曲美替尼联合用药在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼和曲美替尼联合用药的ORR为63%，中位PFS为9.7个月，中位OS为24.6个月，且不良反应可控。
• 2020年，达拉非尼和曲美替尼联合用药获得了FDA的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。达拉非尼和曲美替尼联合用药是第一个获得FDA批准的用于非小细胞肺癌的BRAF和MEK抑制剂联合疗法。同年，达拉非尼和曲美替尼联合用药还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。
• 2021年，达拉非尼开始进行一项名为THyROID-1的II期临床试验，主要评估其在BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼的ORR为69%，中位PFS为10.9个月，中位OS为18.2个月，且不良反应可控。
• 2022年，达拉非尼获得了FDA的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌患者。达拉非尼是第一个获得FDA批准的用于甲状腺未分化癌的BRAF抑制剂。同年，达拉非尼还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。

达拉非尼的适应症和用法

根据FDA的批准，达拉非尼的适应症如下：

• 用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，单独用药或与曲美替尼联合用药。
• 用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E或V600K突变的切除后黑色素瘤患者，与曲美替尼联合用药，作为辅助治疗。
• 用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者，与曲美替尼联合用药。
• 用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌患者，单独用药。

达拉非尼的用法如下：

• 达拉非尼的推荐剂量为150mg，每日两次，空腹服用，与饮食间隔至少1小时。
• 达拉非尼与曲美替尼联合用药时，曲美替尼的推荐剂量为2mg，每日一次，空腹服用，与饮食间隔至少1小时。达拉非尼和曲美替尼应在同一天服用，但不要同时服用。
• 达拉非尼的剂量应根据患者的个体情况和不良反应进行调整，最大剂量不超过300mg，每日两次。
• 达拉非尼的治疗时间应根据患者的疗效和耐受性进行决定，直至疾病进展或不可接受的毒性发生。

达拉非尼的剂型和规格

达拉非尼的剂型为胶囊，每粒胶囊含有达拉非尼75mg或150mg。达拉非尼的规格为：

• 75mg胶囊，每瓶120粒，橙色，上下两端分别印有“GS”和“NFX”。
• 150mg胶囊，每瓶120粒，紫色，上下两端分别印有“GS”和“LFX”。

达拉非尼的胶囊应储存在15°C至30°C的干燥阴凉处，避免高温和潮湿，保持密封，避免儿童接触。

达拉非尼的不良反应和注意事项

达拉非尼的不良反应主要包括以下几类：

• 皮肤和皮下组织的不良反应，如皮疹、皮肤干燥、皮肤脱屑、皮肤瘙痒、脱发、手足综合征、角化过度、皮肤增生、皮肤感染、皮肤癌等。这些不良反应的发生率在20%以上，其中最常见的是皮疹（约50%）。达拉非尼与曲美替尼联合用药时，这些不良反应的发生率会降低，但仍需注意观察和处理。一般建议患者在服用达拉非尼期间，避免阳光直射，使用防晒霜，穿戴保护性衣物和帽子，定期检查皮肤，如出现任何异常，及时就医。
• 肝脏和胆汁系统的不良反应，如转氨酶升高、胆红素升高、肝功能异常、肝炎、肝损伤等。这些不良反应的发生率在10%以上，其中最常见的是转氨酶升高（约30%）。达拉非尼与曲美替尼联合用药时，这些不良反应的发生率会增加，因此需要定期监测肝功能指标，如出现任何异常，及时调整剂量或停药。
• 血液和淋巴系统的不良反应，如贫血、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、出血倾向等。这些不良反应的发生率在10%以上，其中最常见的是贫血（约20%）。达拉非尼与曲美替尼联合用药时，这些不良反应的发生率会增加，因此需要定期监测血常规，如出现任何异常，及时调整剂量或停药。
• 眼科的不良反应，如视力下降、视网膜剥离、视网膜静脉阻塞、视神经炎、眼干、结膜炎、眼痛等。这些不良反应的发生率在10%以下，其中最常见的是视力下降（约5%）。达拉非尼与曲美替尼联合用药时，这些不良反应的发生率会增加，因此需要定期检查眼睛，如出现任何异常，及时就医。
• 其他不良反应，如发热、关节痛、头痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲减退、体重下降、疲劳、嗜睡、神经病变、高血糖、高尿酸血症、高钙血症、高磷酸酶血症、高肌酸激酶血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低钾血症。

达拉非尼的临床研究和效果

达拉非尼的临床研究涉及了多种肿瘤类型，主要包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺未分化癌。这些肿瘤类型中，BRAF V600E或V600K突变的发生率较高，且与肿瘤的生物学行为和预后密切相关。达拉非尼的临床研究主要分为以下几个方面：

• 达拉非尼在BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者中的临床研究。达拉非尼在这类患者中的临床研究包括了单独用药、与曲美替尼联合用药、与免疫检查点抑制剂联合用药等多种方案，既有用于转移性黑色素瘤的一线或二线治疗，也有用于切除后黑色素瘤的辅助治疗。达拉非尼在这类患者中的临床研究结果显示，达拉非尼能够显著提高患者的ORR、PFS、OS和RFS，且与曲美替尼联合用药的效果优于单独用药，与免疫检查点抑制剂联合用药的效果尚待进一步验证。达拉非尼在这类患者中的临床研究还发现，达拉非尼的疗效与患者的年龄、性别、病理分期、突变类型、皮肤类型、基线乳头状瘤蛋白（lactate dehydrogenase，LDH）水平、基线皮肤病变数目、基线内脏病变数目、基线脑转移等因素无关，但与患者的BRAF突变负荷、肿瘤微环境、免疫基因表达等因素有关。达拉非尼在这类患者中的临床研究还探讨了达拉非尼的耐药机制，发现主要包括BRAF突变的二次突变、MEK突变、NRAS突变、COT上调、PI3K/AKT/mTOR通路激活、RTK激活、EGFR激活、IGF-1R激活、PDGFR激活、MET激活、ERBB3激活、ERBB4激活、FGFR激活、VEGFR激活、PD-L1上调、免疫逃逸等。达拉非尼在这类患者中的临床研究还尝试了一些策略来克服达拉非尼的耐药，如调整剂量、间歇用药、序贯用药、联合用药等，但效果尚不明确。
• 达拉非尼在BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者中的临床研究。达拉非尼在这类患者中的临床研究主要是与曲美替尼联合用药，用于转移性非小细胞肺癌的一线或二线治疗。达拉非尼在这类患者中的临床研究结果显示，达拉非尼和曲美替尼联合用药能够显著提高患者的ORR、PFS和OS，且与化疗或其他靶向药物相比，有更好的疗效和耐受性。达拉非尼在这类患者中的临床研究还发现，达拉非尼和曲美替尼联合用药的疗效与患者的年龄、性别、吸烟史、病理分型、突变类型、基线LDH水平、基线皮肤病变数目、基线内脏病变数目、基线脑转移等因素无关，但与患者的BRAF突变负荷、肿瘤微环境、免疫基因表达等因素有关。达拉非尼在这类患者中的临床研究还探讨了达拉非尼和曲美替尼联合用药的耐药机制，发现主要包括BRAF突变的二次突变、MEK突变、NRAS突变、COT上调、PI3K/AKT/mTOR通路激活、RTK激活、EGFR激活、IGF-1R激活、PDGFR激活、MET激活、ERBB3激活、ERBB4激活、FGFR激活、VEGFR激活、PD-L1上调、免疫逃逸等。达拉非尼在这类患者中的临床研究还尝试了一些策略来克服达拉非尼和曲美替尼联合用药的耐药，如调整剂量、间歇用药、序贯用药、联合用药等，但效果尚不明确。
• 达拉非尼在BRAF V600E突变的甲状腺未分化癌患者中的临床研究。达拉非尼在这类患者中的临床研究主要是单独用药，用于局部晚期或转移性甲状腺未分化癌的一线或二线治疗。达拉非尼在这类患者中的临床研究结果显示，达拉非尼能够显著提高患者的ORR、PFS和OS，且与化疗或其他靶向药物相比，有更好的疗效和耐受性。达拉非尼在这类患者中的临床研究还发现，达拉非尼的疗效与患者的年龄、性别、病理分型、突变类型、基线LDH水平、基线皮肤病变数目、基线内脏病变数目、基线脑转移等因素无关，但与患者的BRAF突变负荷、肿瘤微环境、免疫基因表达等因素有关。达拉非尼在这类患者中的临床研究还探讨了达拉非尼的耐药机制，发现主要包括BRAF突变的二次突变、MEK突变、NRAS突变、COT上调、PI3K/AKT/mTOR通路激活、RTK激活、EGFR激活、IGF-1R激活、PDGFR激活、MET激活、ERBB3激活、ERBB4激活、FGFR激活、VEGFR激活、PD-L1上调、免疫逃逸等。达拉非尼在这类患者中的临床研究还尝试了一些策略来克服达拉非尼的耐药，如调整剂量、间歇用药、序贯用药、联合用药等，但效果尚不明确。

达拉非尼是一种有效的BRAF抑制剂，能够在BRAF V600E或V600K突变的多种肿瘤中发挥抗肿瘤的作用，尤其是在黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺未分化癌中，达拉非尼已经获得了多个国家和地区的批准，为这些难治性肿瘤的治疗提供了新的选择。达拉非尼的不良反应主要涉及皮肤、肝脏、血液和眼睛等系统，一般可通过剂量调整或对症处理来控制。达拉非尼的耐药机制较为复杂，涉及多种信号通路的激活或抑制，目前还没有有效的方法来克服达拉非尼的耐药，因此需要进一步的研究和探索。达拉非尼的临床研究还在不断进行中，旨在探索达拉非尼在其他肿瘤类型、其他突变类型、其他联合方案、其他治疗阶段等方面的疗效和安全性，为更多的患者带来希望和福音。